2020年11月17日，西湖學院閆湞課題組與合作團隊在在線發表了題為“ofthehumanleakNALCNinwith”的最新研究論文，報導了一類新型人源離子通道——鈉漏通道的高幀率三維結構（圖1）。
細胞內外的鈉離子和鉀離子含量差造成了細胞膜外側存在電勢差，這些電勢差對于激動性細胞的訊號轉導至關重要。以神經細胞為例，細胞膜外側的靜息膜電位（RMP）約為-50~-80mV，低于鉀離子的平衡電勢（-92mV）。這一去極化趨勢主要由鈉漏通道NALCN介導的鈉離子電壓來維持，這對調節神經元激動性十分重要。NALCN的功能異常會引起例如精神運動發育遲滯（IHPRF），肌張力亢進和發育遲滯（）鈉鉀離子通道存在，新生兒神經軸索營養不良（INAD），精神分裂癥和雙相情感障礙等諸多神經相關疾患。近些年來，有多項研究報導NALCN在運動功能、疼痛敏感性和晝夜節律等許多其他基本的生理過程中也同樣發揮重要作用。
圖1.人源鈉漏通道NALCN結構藝術圖（背景圖片來自網路）
雖然NALCN在生理和病理學中非常重要，相比與之拓撲結構相仿的電流門控鈉離子(Nav)和鈣離子（Cav）通道，其結構與功能的研究還不夠深入。研究報導NALCN與多個輔助性蛋白互相作用，它們與Nav和Cav中的輔助性蛋白沒有序列上的同源性，暗示了NALCN奇特的調控機制。據悉鈉鉀離子通道存在，對于NALCN的電壓敏感性以及離子選擇性等生物化學性質仍存在一定的爭議。西湖學院閆湞及其合作團隊結合冷藏電鏡、電生理、交聯質譜、分子動力模擬等技術手段對NALCN的結構與功能進行了深入研究。他們解析了人源鈉漏通道NALCN與輔助性蛋白的復合物的冷藏電鏡結構，整體幀率為3.1埃（圖2）。該結構清楚闡明了NALCN與輔助蛋白的互相作用機制。基于結構的分子動力學模擬鑒別了在NALCN奇特的EEKE選擇性過濾器中潛在的鈉離子結合位點。同時，結構與電生理數據都支持NALCN通道活性才能受電流調控，但是輔助蛋白的結合才能影響其對電流的響應。在解析的高分辨結構當中，還意外發覺了內源性固醇分子與蛋白的特異性結合，后續的突變實驗進一步闡明了內源固醇分子對于該離子通道的功能具有重要調控作用。
圖2.人源鈉漏通道NALCN與復合物的冷藏電鏡結構
該成果深入闡述了NALCN的奇特功能，闡明了其離子選擇性，電流感應以及與輔助亞基的特異性互相作用的分子基礎，是離子通道領域的重要進展。據悉，該研究為與相關Nav/Cav通道的特點比較提供了框架，并為探求NALCN通道相關病癥的機理提供了重要線索。
西湖學院閆湞，西湖學院吳建平，四川學院楊帆為本文共同通信作者。閆湞課題組科研助理謝炅芳，吳建平課題組博士后柯檬，楊帆課題組博士生徐麗臻為本文共同第一作者。據悉，該項研究得到西湖學院冷藏電鏡平臺，西湖學院高性能估算平臺，西湖學院質譜平臺的大力支持。
閆湞課題組借助生物物理、cryo-EM、電生理、cryo-ET、等多種技術手段，聚焦于人類重大病癥相關的通道蛋白的結構與機理研究，以及動物中重要的跨膜轉運蛋白的結構與功能。課題組常年招收生物物理、電生理、結構生物學、cryo-ET方向的博士后、科研助理。招收專科、碩士起點的博士研究生。同時，十分歡迎優秀的大專生前來做結業設計。課題組將按照成員的背景和職業規劃量身定做培養計劃，借以培養優秀的人才，做優秀的科研工作，歡迎加盟。Email: