放射性藥物治療是癌癥治療的一種形式放射性衰變，其中放射性核素與能夠與腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境結(jié)合的配體偶聯(lián)，以靶向方式向腫瘤細(xì)胞傳遞輻射，造成腫瘤細(xì)胞DNA不可修復(fù)的雙鏈斷裂。 腫瘤治療； 其中，α-衰變核素放射性藥物治療因其不受多種抗癌機(jī)制的影響而受到廣泛關(guān)注。 當(dāng)α粒子穿過(guò)組織時(shí)，沉積的DNA損傷（電離）能量的密度比光子或β粒子的密度大2至3個(gè)數(shù)量級(jí)，并且這種高能量沉積密度是在較短的范圍內(nèi)（50-100μm） ） 轉(zhuǎn)移。 這種高效力和短程特性賦予 αRPT 強(qiáng)大的毒理學(xué)特性。 為了預(yù)測(cè)或降低藥物毒性并優(yōu)化療效，有必要設(shè)計(jì)早期αRPT試驗(yàn)并充分了解所測(cè)試αRPT的劑量學(xué)和放射生物學(xué)特征。 αRPT不僅直接造成DNA損傷，還抑制DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)途徑中的關(guān)鍵因素，通過(guò)這種合成致死策略發(fā)揮治療作用。
1. 綜合殺傷力
綜合致死性的定義：如果任一基因單獨(dú)突變不影響生存能力，但兩個(gè)基因同時(shí)突變導(dǎo)致死亡，則這兩個(gè)基因具有綜合致死性。
在一般癌癥治療中，治療藥物不僅與癌細(xì)胞相互作用，還作用于正常細(xì)胞。 合成致死溶液可以確保癌細(xì)胞治療的效率，同時(shí)避免對(duì)正常細(xì)胞的致死毒性。 然而，在放射性藥物治療中，通常是通過(guò)核素藥物與腫瘤細(xì)胞靶向結(jié)合，使電離輻射作用于腫瘤細(xì)胞來(lái)獲得治療效果。 合成致死機(jī)制并不重要，但對(duì)于α射線治療來(lái)說(shuō)，合成致死機(jī)制更重要。 潛力巨大。 由于短程α粒子誘發(fā)DNA雙鏈斷裂，應(yīng)激機(jī)制也會(huì)對(duì)DSB修復(fù)機(jī)制造成損害，而腫瘤細(xì)胞本身的DSB修復(fù)機(jī)制就有缺陷。 對(duì)α-衰變RBT的研究一方面可以利用合成致死機(jī)制來(lái)提高療效，也可以用于識(shí)別對(duì)αRPT敏感的患者。
2.劑量測(cè)定
對(duì)于外束放射治療，由于束流源自體外，因此可以用適當(dāng)?shù)牟牧咸鎿Q患者來(lái)測(cè)量目標(biāo)區(qū)域的吸收劑量。 也就是說(shuō)，可以直接測(cè)量外照射放射治療的劑量。 對(duì)于 RPT，分布在組織內(nèi)的輻射源將能量沉積到組織中。 如果仍沿用RT中使用的測(cè)量方法，則會(huì)干擾活性分布。 在RPT中，RPT的藥代動(dòng)力學(xué)通常用于估計(jì)不同組織中放射性核素衰變的總數(shù)。 該信息與放射性核素的特性和有關(guān)患者解剖結(jié)構(gòu)的信息相結(jié)合，將放射性核素衰變的分布轉(zhuǎn)換為吸收分布。 αRPT 的低活性，加上一些 α 發(fā)射體的低光子產(chǎn)率，給收集定量圖像以進(jìn)行準(zhǔn)確的 αRPT 劑量測(cè)定帶來(lái)了障礙。 然而，這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)使用有效的替代顯像劑來(lái)克服。 該試劑可以很好地模擬aRPT的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布。 目前，越來(lái)越多地使用定量 SPECT 來(lái)直接成像 αRPT 藥物的替代顯像劑放射性衰變，以進(jìn)行微生物劑量計(jì)算。
RPT 的劑量估計(jì)源自 MIRD 委員會(huì)制定的公式，以解決與核醫(yī)學(xué)診斷中使用放射性核素成像相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 MIRD 修訂了α發(fā)射體劑量估計(jì)的成像劑量估計(jì)公式，詳細(xì)信息請(qǐng)參見(jiàn)“for with alpha-”。 其中，核心方程總結(jié)如下：
對(duì)于人體組織的尺寸，αRPT的計(jì)算采用以下假設(shè)：
rT和rS分別代表源器官和靶器官。
雖然這個(gè)假設(shè)對(duì)于大多數(shù)組織來(lái)說(shuō)是合理的，但它并不準(zhǔn)確。
因?yàn)樵谀承┣闆r下，計(jì)算生物學(xué)相關(guān)的吸收劑量必須考慮 αRPT 的微觀分布。 通過(guò)比較 225Ac 標(biāo)記抗體及其 α-衰變子體 213Bi 產(chǎn)生的宏觀腎吸收劑量和微觀分布劑量可以支持這一觀點(diǎn)。 對(duì)比過(guò)程如下圖所示：
圖 1. 225Ac 標(biāo)記抗體臨床前模型評(píng)估中的顯微吸收劑量計(jì)算。 圖A：利用組織病理學(xué)測(cè)量腎臟內(nèi)亞結(jié)構(gòu)的大小，并計(jì)算它們占整個(gè)腎臟體積的比例； 圖 B：使用 α 相機(jī)圖像和理想模型中的腎臟亞結(jié)構(gòu)信息來(lái)計(jì)算腎臟總吸收劑量與相關(guān)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)吸收的劑量之比。