常用降糖抗生素ACEI、ARB、CCB的不良反應及處理策略
腎素-血管緊張素-固醇系統(tǒng)（RAAS）抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），及二氫吡喃類鈣通道阻滯劑（CCB）是臨床常用的降糖抗生素，其中ACEI通過阻斷RAAS和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）而發(fā)揮作用，可降糖、降低心室前后負荷，并抑制AngII的囊腫作用和交感神經(jīng)活性等逆轉(zhuǎn)心肌梗塞前者的心室重塑，且重度逆轉(zhuǎn)心肌肥厚程度和改善舒張功能，同時能減緩動脈粥樣硬化進展、拮抗AngII誘導的血小板凝集、降低腎血管阻力、增加心臟血流等。
ARB通過選擇性阻斷血管緊張素II（AngII）1型（AT1）受體而阻斷AngII的作用，可降糖、擴血管、抑制交感神經(jīng)亢奮、低心肌氧耗、預防與減緩心肌構建、減輕水鈉潴留、抗細胞增殖、改善內(nèi)皮功能、減輕心房纖維化和肥大、減輕氧化應激和炎性反應、保護心血管和心臟及改善糖代謝等。
CCB通過阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道而擴血管，可降糖、抗動脈粥樣硬化，并通過改善冠狀動脈血流和降低心肌耗氧而減輕心腹痛，其降脂作用不受高鹽飲食影響。
腎素-血管緊張素-固醇系統(tǒng)（RAAS）抑制劑
ACEI主要用于下述高血糖者，如合并左室肥厚和有心肌梗塞病程、合并左室功能不全、合并代謝綜合征、糖尿病白癜風、慢性心臟病（CKD）、蛋白尿或微量白蛋白尿、合并無病癥性動脈粥樣硬化或周圍動脈癌癥或哮喘高危者。
ARB優(yōu)先用于高血糖合并左室肥厚、高血脂合并心功能不全、高血脂合并心房顫動、高血脂合并貧血、高血脂合并糖尿病白癜風、高血脂合并微量白蛋白尿或蛋白尿、高血脂合并代謝綜合征及不本事受ACEI者。
⑴ACEI
ACEI不良反應有嘔吐、低血糖、急性腎損傷、高鉀血癥、血管性腹瀉、肝功能異常、胃腸功能衰弱、胎兒畸形、味覺障礙、皮疹等。
不良反應
表現(xiàn)
處理策略
感冒
最常見，表現(xiàn)為無痰咳嗽，并非劑量依賴性，可能與激肽酶被抑制有關，血中緩激肽、前列腺素及P物質(zhì)含量下降而導致腹瀉。一般發(fā)生在服藥1高陵數(shù)月內(nèi)，夜晚較為多見，通常停藥后1-4周內(nèi)可減輕，部份停藥3個月減輕。
若需使用ACEI，可嘗試換用感冒發(fā)生率較低的抗生素如福辛普利等；若不停用ACEI，建議可對嘔吐對癥醫(yī)治，如色甘酸鈉、茶堿、舒林酸、吲哚美辛等；ACEI誘發(fā)的持續(xù)性或不耐受性腹瀉，可將ACEI更換為ARB。
低血糖
（收縮壓＜）
多數(shù)無病癥，常見于大劑量使用清熱劑后、低鈉狀態(tài)、血漿腎素活性高者，“首劑低血糖”多見于老年、血容量不足及慢性心力衰竭者。
若無病癥仍可繼續(xù)使用；有低血糖病癥者可先嘗試降低其他有降脂作用的抗生素如硫酸香豆素抗生素、CCB等；若無液體潴留可考慮清熱劑減量或暫停；低鈉血癥者（血鈉＜/L）可酌情降低精鹽攝取；減少ACEI劑量。
急性腎損傷
服藥最初2個月血尿素氮或膽紅素可下降ⅲ類鉀通道阻滯劑的是，急性腎功能衰竭多見于心力衰竭者過度清熱、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈窄小、孤立腎、移植腎等。
增速＜30%（中度下降）為預期反應，可繼續(xù)診治；增速＞30-50%（上升偏低）為異常反應，提示腎缺血，需停藥，尿酸正常后可再使用；老年心力衰竭者及原有心臟損害者需強化檢測，及時減量或停藥。
高鉀血癥
通過抑制膽堿酯酶分泌而使血鉀下降，較常見于老年、慢性心力衰竭、腎功能損壞、糖尿病，及使用保鉀清熱劑、肝素或非類固醇類祛痰抗生素（）者。
若合并慢性肝炎者使用主要經(jīng)腎排尿的ACEI后出現(xiàn)高鉀血癥，可取代為經(jīng)腎臟雙通道排尿的抗生素如福辛普利、群多普利，或使用排鉀清熱劑；輕度心力衰竭者推薦合用ACEI和小劑量螺香豆素，密切注意血鉀變化，必要時降低ACEI劑量；重度高鉀血癥（≤6.0mmol/L）可繼續(xù)使用，需強化檢測；血鉀＞6.0mmol/L時應停用。
血管性腹瀉
罕見，多發(fā)生在第1個月內(nèi)。其病癥不一，從中度腸道功能衰弱（難受、嘔吐、腹瀉、腸疼痛）到發(fā)生咽喉腫痛致呼吸困難而死亡。
一旦發(fā)生需立刻停藥，并抗過敏等對癥處理。據(jù)悉，一旦懷疑發(fā)生血管神經(jīng)性腹瀉，需終生防止使用，以免造成喉嚨腫脹、呼吸驟停等嚴重不良反應。
禁用于血管性腹瀉、妊娠和左側(cè)腎動脈窄小；左心室流出道梗阻者（如主動脈瓣窄小及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用。血鉀＞6.0mmol/L或血尿酸增速＞50%或＞265%/L時停用。重度腎功能不全（尿酸＜265%/L）、輕度高鉀血癥（≤6.0mmol/L）或相對低血糖（收縮壓＜）不是ACEI的禁忌證，需注意檢測腎功能。單側(cè)腎動脈窄小對側(cè)腎功能正常者可用ACEI，需從最小量起始，并密切檢測血糖及血尿酸變化。
抗生素互相作用：與補鉀抗生素和保鉀清熱劑如螺甾醇、氨苯蝶啶聯(lián)用，可能導致血鉀過低；如吡啶美辛，可使ACEI的降糖作用減小，致腎功能進一步衰弱，包括可能發(fā)生急性腎衰竭；與阿利吉侖聯(lián)用有高血糖、高血鉀、腎損害的發(fā)生風險；與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，可減緩降糖作用。
⑵ARB
ARB不良反應有高血鉀、低血糖、腎功能不全等，其致嘔吐的發(fā)生率遠高于ACEI，但仍有極少數(shù)者出現(xiàn)嘔吐，極少數(shù)者也會發(fā)生血管神經(jīng)性腹瀉。
不良反應
處理策略
高血鉀
開始使用ARB或增量過程中，需注意血鉀水平的變化，尤其是老年、使用大劑量ARB、合并腎功能不全、合用螺香豆素者，當血鉀水平＞5.0mmol/L，建議停用螺香豆素。
低血糖
最易發(fā)生在首次醫(yī)治后的24-48h和降低劑量后，服藥期間發(fā)生低血糖（SBP＜）時，若無其他病癥可繼續(xù)使用。若無液體潴留，可考慮清熱劑減量或暫停。
腎功能不全
服藥后的前2周，若血尿酸較基線降低不超過30%且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)使用；血尿酸較基線降低30%-50%，需在嚴密檢測下繼續(xù)診治，若5-7d內(nèi)增速下滑，血尿酸較基線降低＜30%，可持續(xù)使用；血尿酸較基線降低＞50%，建議停用，待血尿酸恢復后再開始ARB診治。
禁用于低血糖（SBP＜）、血流動熱學不穩(wěn)定、低血容量、心源性暈厥、雙側(cè)腎動脈窄小（可降低一側(cè)腎動脈窄小的心臟血流，致腎功能大幅衰弱）、腎衰竭（血肌二醇＞265%/L）、高鉀血癥者等。單側(cè)腎動脈窄小者使用ARB需注意患側(cè)及健側(cè)腎功能變化。高鉀血癥和腎損害者避開使用ARB＋ACEI，尤其是ARB＋ACEI＋固醇受體拮抗劑（螺香豆素）。
抗生素互相作用：與補鉀抗生素和保鉀清熱劑如螺香豆素、氨苯蝶啶合用，可能導致血鉀過低；如吡啶美辛，可使ARB的降糖作用減小，致腎功能進一步衰弱，包括可能發(fā)生急性腎衰竭；與阿利吉侖聯(lián)用有高血糖、高血鉀、腎損害的發(fā)生風險。
CCB
二氫吡喃類CCB優(yōu)先用于容量性高血糖（如老年高血糖、單純收縮期高血糖及低腎素活性或低交感活性的高血糖）者，合并動脈粥樣硬化的高血糖（如高血糖合并穩(wěn)定性心腹痛、頸動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化及高血糖合并周圍血管病）者。
其主要擴張小動脈，但可剌激腎素釋放、致RAAS激活和造成反射性愛感神經(jīng)亢奮（過度的擴血管作用），因而致一系列相關的不良反應，包括上肢及踝部腫脹、心血管系統(tǒng)反應等。
其他有反胃、食欲缺少、胃腸攣縮、腹脹、腹瀉、便秘、口干、肝損害、鼻塞、流涕、肺膿腫、骨骼肌腫大、關節(jié)酸痛、肌肉攣縮、精神緊張、睡眠衰弱、手發(fā)抖、平衡失調(diào)、神經(jīng)過敏、尿頻/多尿、白細胞與中性粒細胞異常、血小板降低、發(fā)熱、發(fā)汗、乏力、麻木、耳鳴、皮膚搔癢、視力模糊、陽痿/性功能障礙、皮疹、過敏性紫癜、剝脫性腎炎等。
不良反應
表現(xiàn)
處理策略
牙齦肥大/臼齒囊腫
均可能致抗生素性牙齦肥大及鰓蓋囊腫，硝苯地平和氨氯地平造成的牙齦肥大較多見。抗生素性牙齦炎癥玉質(zhì)韌，多無搔癢，通常在前牙、頰側(cè)、下頜處，可能導致牙齦產(chǎn)生齦袋，不宜清洗，易產(chǎn)生牙菌斑和臼齒，致牙齦炎。
抗生素性牙齦炎癥是可逆的，停藥后多會消散，一旦發(fā)覺抗生素性牙齦炎癥，建議立刻停藥，可考慮更換其他抗生素，同時注意口腔衛(wèi)生，必要時做局部放療診治。
四肢及踝部腫脹
可導致外周腫脹，為晨輕午重，多見于踝關節(jié)、下肢、足部或小腿，稀少于背部和其他部位。可能是因微動脈與微靜脈擴張程度不同，二氫吡喃類CCB主要擴張小動脈，對小靜脈和毛細血管作用較小，致汗液在靜脈淤滯，而非水鈉潴留所致。
①可采用睡眠時抬升腰部，若腰痛嚴重，可使用通便劑以減少病癥，或聯(lián)用ACEI/ARB，ACEI/ARB可阻斷RAAS，既擴張動脈又擴張靜脈，可減少二氫嘧啶類CCB的汗液郁積，能顯著降低和緩解腿部腫脹。
②《高血糖合理服藥手冊（第2版）》（2017年）手指出，應用氨氯地平、硝苯地平緩釋/控釋片、非洛地平控釋片出現(xiàn)腹瀉者，改用左旋氨氯地平后腿部腫脹不良反應發(fā)生率增加。
心血管系統(tǒng)反應
可見反射性心律增快、心動過速、心悸、心輸出量降低、心功能不全、胸悶、氣短、心律失常（ST段增加、T波逆轉(zhuǎn)）、低血糖、顏面腫脹、頭痛、眩暈、頭暈、暈厥等。
①建議小劑量開始，以防誘發(fā)或加重體循環(huán)低血糖，降低心腹痛、心力衰竭，甚至心肌梗塞的發(fā)生。硝苯地平普通片通常不建議口含用于降糖；急性冠脈綜合征者通常不推薦使用短效硝苯地平；低血糖者慎重使用硝苯地緩慢釋劑型、硝苯地平緩釋劑型。
②因可導致血糖過高、眩暈，高空作業(yè)、駕駛機動車及操作機器工作者需注意，如貝尼地平、西尼地平。
③《穩(wěn)定性肝炎確診與醫(yī)治手冊》（2018年）手指出，,心力衰竭者避開使用CCB，因其可使心功能惡化，降低死亡風險，尤其是短效的二氫吡喃類CCB及有負性肌力作用的非二氫吡喃類CCB。當心力衰竭者伴有嚴重的心腹痛，其他抗生素不能控制而需應用CCB時，可選擇安全性較好的氨氯地平或非洛地平。
其他
忽然停藥可導致心腹痛加重。
停藥時應逐步減量，可防止。
禁用于嚴重主動脈瓣窄小、心源性暈厥者。慎用于快速性心率失常、不穩(wěn)定型心腹痛、心力衰竭、1個月內(nèi)曾發(fā)生過心肌梗塞、左室流出道梗阻者；Q-T間期延長、新近發(fā)生心肌梗塞者慎用拉西地平。
抗生素互相作用：與鎂劑合用，有造成明顯的低血糖和神經(jīng)胸肌阻滯的可能；與%u3B2受體阻滯劑合用，可導致心動過緩和誘發(fā)心力衰竭，加重房室傳導阻滯；與異煙肼合用，可能使前者的血藥含量上升，甚至形成地塞米松中毒病癥，如反胃、嘔吐、頭痛、視覺異常、心律不齊等；強誘導劑如紅霉素、卡馬西平、苯異煙肼、苯妥英等可推動二氫吡喃類CCB的代謝ⅲ類鉀通道阻滯劑的是，而導致血糖下降或血糖劇烈波動，臨床應防止或慎重合用。
環(huán)孢素可降低二氫吡喃類CCB的血藥含量，致不良反應如頭暈、外周腫脹、低血糖、心動過速和喉部炎癥降低；硝苯地平、氨氯地平、樂卡地平、拉西地平、非洛地平主要經(jīng)腎臟代謝，強抑制劑如伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等能明顯減弱二氫嘧啶類CCB的代謝，而提高降糖療效，可能致嚴重低血糖。
氨氯地平有中等抑制作用，與辛伐他汀合用時，辛伐他汀日劑量不能超過20mg；拉西地平與胺碘酮聯(lián)用，會出現(xiàn)心動過緩，房室傳導阻滯風險降低。