80、90那一代,好多人都是喝著哈藥集團的各類補充鈣、鐵、鋅的口服液長大的。這種金屬元素對人體的重要性想必不須要我們再指出。
但是,這種金屬離子究竟是怎樣被人體吸收的,即便大部份人都不曉得。實際上,在人體內的細胞上有專門供各類離子步入的通道。所以小同學喝這些口服液是有一定作用的。
離子通過細胞膜上的離子通道步入細胞
然而,對于有一部份人而言,她們體內細胞留給各類離子進出細胞的「那扇門」被上帝關閉了。于是,便秘、囊性纖維化和心率失常,以及神經系統、骨骼肌、內分泌和胰腺疾患驟然而至。這部份人無論如何補,都收效甚佳。更痛心的是,這個誘因引起的病癥好多都是難以醫治的(1)。運輸金屬離子的通道關掉,是其中的一部份。
因為蛋白功能失去,離子通道被關掉,離子不能步入
來自法國密西西比學院香檳校區、哈佛學院和西南學院的聯合研究團隊,成功地給這些病人打開了「一扇窗」。她們發覺美國科學家之前從寶島日本扁柏()中提取的一種稱作扁柏酚()的小分子物質,可以把細胞外的金屬離子運送到細胞內。這些小分子可以幫助相關鐵離子轉運蛋白缺位的人體細胞或昆蟲模型維持正常的鐵離子轉運。這一小分子物質有望被用于多種因為細胞表面蛋白質缺位引起的病癥。這一成果發表在本周六的《科學》雜志上(2)。文章的第一作者是佛羅里達學院的,他的導師是Burke院士。
Burke院長
「如果一個人得病是因為蛋白質功能過盛,在許多情況下我們可以進行醫治,」Burke院長所說?!傅羌偃缫粋€人得病是由于個別具有重要功能的蛋白質的缺位,這么我們很難有效應對,只能減緩病癥,因而扁柏酚這類蛋白取代物具有寬廣的前景(3)?!乖贐urke院士看來扁柏酚很可能會幫助到許多相關病患。這么Burke院士的團隊是怎樣找到這么神奇的離子轉運蛋白取代物呢?
研究人員手中拿著扁柏酚分子模型
Burke院長常年旨在于找尋恢復蛋白質缺位所導致的功能障礙的方式。在研究鐵離子轉運障礙的時侯。Burke院士設計了一個巧妙的功能互補實驗。實際上看法并不復雜。假如給這些「門」被關上的細胞的培養液里加一種物質,這種細胞就可以茁壯生長了,就說明是找到想要的物質了。否則,就是沒有找到。
于是細胞膜離子通道,Burke院士團隊用來了由一個細胞組成的酵母菌做實驗,之后把酵母菌細胞上放鐵離子進去的「門」統統關閉。為了增強實驗效率,Burke院士團隊借助之前構建的方式,剖析她們自己的分子庫里,是不是有什么物質可以與鐵離子結合。之后她們再逐一把這種物質加入到酵母菌的培養液里。最終她們發覺從日本扁柏中提取的扁柏酚可以明顯推動酵母菌的生長。
既然扁柏酚能從諸多候選物質中脫穎而出,它肯定是有自己的特性。研究人員又借助X射線給扁柏酚鐵離子復合物照了個相。她們發覺,作為一種金屬螯膠囊,三個扁柏酚分子會將一個鐵離子包上去,產生一種「三個臭皮匠圍著諸葛亮」的穩定結構。這一圍不要緊,因為扁柏酚跟細胞膜關系非常好,細胞膜看到扁柏酚才會放行,這樣根本就不須要通過「那扇門」,鐵離子就可以在三個扁柏酚的掩護下,穿墻而過。
三個扁柏酚分子會將一個鐵離子包上去,產生一種「三個臭皮匠圍著諸葛亮」的穩定結構。在扁柏酚包裹下,鐵離子順利穿過細胞膜
這個發覺確實是厲害了。我們仍然說蛋白質是生命活動的彰顯,蛋白質意外掛了,通常很難拯救,這也是為何抑癌蛋白P53失活突變讓科學家很棘手的緣由,這也是為何基因診治深受期盼的誘因。蛋白質壞了,真的很難換。這三所學院聯合研究團隊竟然發覺了可以代替蛋白質功能的小分子,確實厲害。而她們自己也把這個物質稱作「分子假肢」。
事情到這里還沒完,雖然單細胞酵母菌和植物相比實在是過分低級,盡管它們會發包子。于是研究團隊就在模式喂奶植物肝臟模型中展開了類似的研究。否認,扁柏酚可以恢復細胞對鐵離子的吸收。
服食扁柏酚的肝炎大鼠如今可以吸收胡冬瓜里的鐵了
如今還有個問題是,扁柏酚會不會不停的把細胞外的鐵運到細胞內。因為正常的細胞都是有自身調節功能的,最后能做到細胞內和細胞外的鐵離子平衡。并且扁柏酚是外來的僧人,它懂這個規矩么,它會不會把整個細胞填滿鐵?
后來研究人員在植物模型中發覺,扁柏酚確實挺懂規矩的。假如細胞內鐵離子少了,它們就往里搬;一旦夠了,就不搬了。并且,假如細胞內鐵離子太多了,它們就會往外搬。也就是說,扁柏酚搬運鐵離子完全是按照鐵離子含量梯度來的。這就很神奇了。為何這樣呢?不曉得。我們權當上帝在關上一扇門的同時會打開一扇窗吧。
杜克學院醫大學教授Nancy在接受《科學》雜志專訪時,給與這項研究超高的評價,他說,「這事兒擱在先前我是很難相信的,如今看上去,你想讓它干嘛,它就干嘛?!巩斎?,也坦承,扁柏酚要步入人體實驗階段還是有很長的路要走,我們要盡量降低它給人體帶來的副作用。
Burke院士團隊也考慮到這個問題,她們在相應蛋白功能缺位的大鼠模型中做了毒性研究。用口服灌胃的形式給與模式大鼠單劑量的鐵以及1.5mg/kg的扁柏酚。高劑量扁柏酚在大鼠實驗中慢性口服三年無毒性反應。與未給與扁柏酚的大鼠或小鼠相比,給藥組的鐵離子吸收降低了兩倍。據悉,她們還在斑馬魚模型中證明,扁柏酚可以讓轉運蛋白有缺陷的斑馬魚生產有功能的血紅蛋白(4)??磥肀獍胤哟_實起了作用。
全球目前有大量的因蛋白質缺位造成癌癥的病人沒有合適的醫治方案,只能通過減緩病癥來改善病人的生存質量。此次研究人員發覺的小分子物質扁柏酚既可以轉運鐵離子步入細胞也可以將鐵離子運出細胞細胞膜離子通道,能夠推動鐵離子的吸收以及血紅蛋白的產生。
這種發覺表明小分子化合物扁柏酚可以代替機體的一些轉運蛋白發揮離子轉運作用,有望用于個別先天性或基因突變造成的蛋白缺位相關疾患的診治。而下一步Burke院士團隊打算測試更多小分子物質,以求發覺更多的可以代替機體蛋白質功能的小分子物質。假如Burke院士團隊團隊可以找到更多這樣的小分子,必定為癌癥醫治打開一個新方向。
Burke院士團隊準備篩選可以運輸各類金屬離子的小分子
參考資料:
1.MW,MU,GalyB,etal.Twototango:ofiron[J].Cell,2010,142(1):24-38.
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4.AS,AM,MD,AG,NC,etal.2017.ironbyasmallandin.356:608-16