腎素‐血管緊張素‐固醇系統(tǒng)(RAAS)通路是醫(yī)治高血糖、心力衰竭的公認(rèn)靶向之一。雖然精典的RAAS抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）效果明顯第三類鉀通道阻滯劑，但也有其應(yīng)用局限性，例如會導(dǎo)致血漿鉀含量下降，嚴(yán)重腎功能不全病人也慎用這種抗生素。
抑制肝源性血管緊張素原（AGT）作為一種抑制RAAS通路的新機(jī)制，相比傳統(tǒng)RAAS抑制劑具有其獨到優(yōu)勢：抑制腸道AGT合成，增加血管收縮劑血管緊張素II（AngII）的持久性，心臟安全性更高；更完全地抑制血管或腎臟局部血管緊張素II，對頑固性高血糖或心力衰竭病人可能更有利。
由此研制的IONIS-AGT-LRx（以下簡稱IAL）2期臨床試驗結(jié)果已在《JACC:Basicto》雜志上發(fā)布，也將在近期的第70屆英國腎臟病學(xué)會峰會上同步展示。
一、單藥研究(Study)
1.研究設(shè)計
該多中心隨機(jī)雙盲開導(dǎo)劑對照試驗，列入了來自6個中心的使用兩類降糖抗生素（ACEI和ARB中的1種，以及β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或涼血劑中的1種）控制血糖的18-72歲病人，排除血清AGT4.85和尿酸比值(UPCR)≥0.3mg/mg的病人。
所有降糖抗生素停用14天（洗脫期）后，符合列入標(biāo)準(zhǔn)且收縮壓在140-的病人以2:1比列隨機(jī)分配至IAL抗生素組（80mg）或開導(dǎo)劑組，并根據(jù)血清AGT水平(≤30μg/mLvs.>30μg/mL)對病人分層。病人接受8周的皮下注射醫(yī)治，第3天達(dá)到負(fù)荷劑量，并隨訪12周。
研究主要終點是基線到第7周（第43天）時血清AGT的變化，次要終點包括各組病人收縮壓、舒張壓的增加幅度，以及各組病人達(dá)到收縮壓≤140mmHg、舒張壓≤80mmHg目標(biāo)值的比列等。血糖檢測上，病人診室外坐位休息5分鐘后檢測，取連續(xù)三次血糖檢測平均值。
2.研究結(jié)果
①基線數(shù)據(jù)
兩組病人的基線AGT水平無明顯差別，基線血糖控制均達(dá)標(biāo)，降糖抗生素洗脫后AGT水平趨向增長。停用降糖抗生素14天后，病人出現(xiàn)了預(yù)期的血糖下降，IAL抗生素組與開導(dǎo)劑組的收縮壓平均值分別為146±9mmHg、149±15mmHg，舒張壓平均值分別為86±7mmHg、88±10mmHg。基線腎功能和血鉀水平均正常。
②主要終點
IAL抗生素組病人耐受良好，無低血糖、高鉀血癥或腎功能不全發(fā)生，對照組病人出現(xiàn)1例急性胰臟炎。
給藥6周（第43天）后，IAL組相比開導(dǎo)劑組的AGT水平顯著增加(-11.2±6.0μg/mLvs2.0±4.6μg/mL,p<0.001)，血清AGT水平的平均增長比率高于開導(dǎo)劑組(-54±24.8%vs12.6±23.3%,p
③次要終點
相比開導(dǎo)劑組，IAL抗生素組的收縮壓、舒張壓均相對減少，但兩組間的血糖平均變化值無明顯差別。IAL抗生素組的血糖達(dá)標(biāo)比列更高。兩組在血管緊張素II、醛固酮、腎素濃度和血清腎素活性平均值上，無明顯差別。
二、加載設(shè)計(Add-onStudy)
1.研究設(shè)計
加載設(shè)計為列入了9個中心病人的隨機(jī)雙盲開導(dǎo)劑對照試驗，病人年紀(jì)18-75歲，使用2-3種抗生素控制血糖，包括ACEI和ARB中的1種，以及β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或非保鉀清熱劑中的1-2種。列入標(biāo)準(zhǔn)要求病人在篩查和給藥前第1天的平均收縮壓在140-170mmHg，舒張壓在>80mmHg；排除血清AGT4.9和尿酸比值(UPCR)≥0.3mg/mg的病人。
根據(jù)病人ACEI/ARB的服藥劑量對病人分層，并隨機(jī)分配至IAL抗生素組（80mg）或開導(dǎo)劑組。給藥方法同樣為每周一次診室皮下注射，第3天給與負(fù)荷劑量，持續(xù)8周，醫(yī)治后隨訪12周。
研究主要終點為基線到第9周（第57天）血清AGT變化，次要結(jié)局關(guān)注收縮壓、舒張壓升幅及達(dá)標(biāo)比列。
2.研究結(jié)果
①基線資料
加載設(shè)計試驗的大部份榮獲病人為男性，占比70%以上。IAL抗生素組和開導(dǎo)劑組的基線AGT水平分別為25.1±3.3μg/mL、25.5±4.4μg/mL，2/3的病人服食兩類降糖藥，1/3服食三類降糖藥。IAL抗生素組和開導(dǎo)劑組的基線收縮壓分別為154±11mmHg、152±8mmHg，舒張壓分別為89±9mmHg、87±8mmHg。
IAL抗生素組病人耐受良好，無腎功能不全等嚴(yán)重不良風(fēng)波發(fā)生。
②特殊病例
IAL抗生素組的一例低脂尿病程病人，第1天血鉀4.8mmol/L、eGFR84mL/min/1.73㎡，在第8天出現(xiàn)無心電圖改變的無病癥性高血鉀，在第22天達(dá)到峰值5.9mmol/L。停用試驗抗生素后，給與貝那普利(20mgqd)，將氫氯噻嗪從12.5qd降低到25mgqd第三類鉀通道阻滯劑，5天內(nèi)血鉀降到4.1mmol/L。在第42天，血鉀升到5.7mmol/L，停用貝那普利，氫氯噻嗪降到12.5mgqd，血鉀變?yōu)?.8mmol/L。期間eGFR無顯著變化。研究者覺得該特殊風(fēng)波與試驗抗生素?zé)o關(guān)。
③主要結(jié)局
給藥8周（第57天）后，IAL組相比開導(dǎo)劑組AGT水平明顯增加(-17.0±4.1vs-1.1±4.5μg/mL,p
④次要終點
IAL組的收縮壓、舒張壓分別平均增加了12、6mmHg，跌幅低于開導(dǎo)劑組，但無明顯差別。收縮壓/舒張壓跌幅達(dá)到5/10/15mmHg的病人比列，以及收縮壓或舒張壓血糖達(dá)標(biāo)（SBP≤140mmHg或DBP≤90mmHg）病人比列上，均是IAL組更高。據(jù)悉，兩組血管緊張素II、醛固酮、腎素濃度和血清腎素活性平均值，無明顯差別。
三、瀑布圖
三輪試驗兩組病人血糖變化的大瀑布圖如下：
圖A：單藥醫(yī)治組收縮壓變化；圖B：加載設(shè)計組收縮壓變化；圖C：單藥醫(yī)治組舒張壓變化；圖D：加載設(shè)計組舒張壓變化
很顯著可以看出，從基線期到醫(yī)治后統(tǒng)計日，IAL組（藍(lán)）病人的收縮壓/舒張壓血糖升高例數(shù)顯著相對居多，收縮壓、舒張壓增加的最高值分別為44、29mmHg。三輪試驗里，AGT的變化比列與收縮壓、舒張壓變化并無明顯關(guān)聯(lián)(單藥醫(yī)治試驗,r=0.20,p=0.28；加載設(shè)計試驗r=0.23,p=0.22)。
四、尿/血清AGT比較
通過測定血清和尿中AGT水平，判定IAL抗生素對肝/腎AGT的影響，右圖展示了從基線期到醫(yī)治隨訪期血清AGT（綠）和尿AGT水平（藍(lán)）變化：
五、研究推論
相比開導(dǎo)劑，IONIS-AGT-LRx抗生素的安全性、耐受性及靶點性良好，明顯減少了血清AGT水平，并增加了病人的收縮壓和舒張壓。舉辦中的相關(guān)試驗正在評估該抗生素在醫(yī)治高血糖和肺炎中的效果。
主要參考文獻(xiàn)：
1.Erin,etal.ofwithIONIS-AGT-LRx:ofPhase1andPhase2.JACC:Basicto.3May2021.