技術(shù)特點(diǎn)：
1.一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于：基于無(wú)標(biāo)記細(xì)胞整合毒理學(xué)技術(shù)，借助穩(wěn)定抒發(fā)gpr88的細(xì)胞系-gpr88，依靠于已知的gpr88受體的官能團(tuán)，構(gòu)建gpr88受體的細(xì)胞篩選模型。
2.按照權(quán)力要求1所述的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于：在細(xì)胞兼容的具有光學(xué)生物傳感器功能的384多孔板中接種-gpr88細(xì)胞，接種的細(xì)胞密度為1.0~4.5×104個(gè)/孔，細(xì)胞培養(yǎng)液體積為40μl/孔，接種后細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間為18~24h。
3.按照權(quán)力要求1所述的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于：具體包括以下步驟：
[1]將溶化在hbss緩沖鹽中的gpr88受體興奮劑2-pcca以含量為2.4~加入到接種-gpr88細(xì)胞的384多孔板中，測(cè)量其dmr特征信號(hào)譜；
[2]再向步驟[1]中加入了gpr88受體興奮劑2-pcca的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與具有最高響應(yīng)硬度對(duì)應(yīng)的最低含量（ec100）的2-pcca，檢查脫敏dmr特征信號(hào)譜；
[3]獲得的所有dmr特征信號(hào)譜具有含量-響應(yīng)依賴(lài)關(guān)系且具有靈敏性、飽和性及特異性的特征。
4.按照權(quán)力要求1所述的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于：待測(cè)樣品具有興奮活性的篩選步驟如下：
[1]將溶化在hbss緩沖鹽中的gpr88受體興奮劑2-pcca以含量為2.4~加入到接種-gpr88細(xì)胞的384多孔板中，測(cè)量其dmr特征信號(hào)譜；
[2]將待測(cè)樣品以0.01nm~100μm加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，測(cè)量其dmr訊號(hào)譜；
[3]關(guān)聯(lián)剖析步驟[1]和步驟[2]中的dmr訊號(hào)譜，若步驟[2]的dmr訊號(hào)譜與[1]中的dmr特點(diǎn)譜具有輪廓相像性；
[4]向步驟[2]中加入了待測(cè)樣品的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與步驟[1]中相同含量的2-pcca細(xì)胞膜模型制作，檢查dmr訊號(hào)譜；若此dmr訊號(hào)比步驟[1]中2-pcca的訊號(hào)弱；
[5]向步驟[1]加入了gpr88受體興奮劑2-pcca的384多孔板中，繼續(xù)加入與步驟[2]中相同含量的待測(cè)樣品，檢查其dmr訊號(hào)，若此dmr訊號(hào)硬度高于步驟[2]中的dmr訊號(hào)硬度，則判定此樣品為gpr88受體的興奮劑。
5.按照權(quán)力要求1所述的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于：待測(cè)樣品具有拮抗活性的篩選步驟如下：
[1]將待測(cè)樣品和gpr88受體興奮劑2-pcca分別加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，待測(cè)樣品含量為0.01nm~100μm，2-pcca含量為2.4~，檢查dmr訊號(hào)譜；
[2]若步驟[1]中待測(cè)樣品不造成dmr訊號(hào)譜，再向步驟[1]中加入了待測(cè)樣品的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與步驟[1]中相同含量的2-pcca，檢查dmr訊號(hào)譜；若此dmr訊號(hào)比步驟[1]中2-pcca的訊號(hào)弱，可判定待測(cè)樣品是gpr88受體的拮抗劑。
6.按照權(quán)力要求1所述的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于：待測(cè)樣品對(duì)gpr88通路有調(diào)節(jié)活性的步驟如下：
[1]將待測(cè)樣品和gpr88受體興奮劑2-pcca分別加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，待測(cè)樣品含量為0.01nm~100μm，2-pcca含量為2.4~，檢查dmr訊號(hào)譜；
[2]再向步驟[1]中加入了待測(cè)樣品的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與步驟[1]中相同含量的2-pcca，檢查dmr訊號(hào)譜，檢查時(shí)間為1~；若此dmr訊號(hào)比步驟[1]中2-pcca的訊號(hào)在上升期、平臺(tái)期和延滯期某一個(gè)階段不同；
[3]將gpr88受體興奮劑2-pcca以含量2.4~加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，預(yù)處理5~，加入與步驟[1]中相同含量的待測(cè)樣品，檢查其dmr訊號(hào)，若此dmr訊號(hào)譜與步驟[1]中的樣品的dmr訊號(hào)譜一致，可判定待測(cè)樣品是gpr88受體下游訊號(hào)通路的調(diào)節(jié)劑。
7.按照權(quán)力要求6所述的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，其特點(diǎn)在于，所述上升期為1~30min、平臺(tái)期為30~60min和延滯期為60~。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及無(wú)標(biāo)記G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的細(xì)胞篩選模型建立方式及應(yīng)用，具體地說(shuō)是一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體GPR88的細(xì)胞篩選模型。本發(fā)明基于無(wú)標(biāo)記細(xì)胞整合毒理學(xué)技術(shù)，借助GPR88穩(wěn)定抒發(fā)的細(xì)胞系，構(gòu)建了篩選GPR88受體興奮劑和拮抗劑的方式。此方式還可用于研究影響受體下游通路的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明建立的GPR88細(xì)胞篩選模型不需螢光標(biāo)記且檢查過(guò)程無(wú)需額外添加指示劑，具有靶向?通路整合響應(yīng)、對(duì)細(xì)胞無(wú)損傷、檢測(cè)結(jié)果可靠、靈敏度高、篩選通量高、周期短及操作簡(jiǎn)便等特征。其用于從天然產(chǎn)物庫(kù)、代謝產(chǎn)物庫(kù)及組合物理庫(kù)中找尋GPR88受體的興奮劑、拮抗劑和通路調(diào)節(jié)劑，及GPR88受體密切相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，如精神分裂、帕金森病、焦慮癥、抑郁癥、藥物成癮等精神疾患的抗生素篩選。
技術(shù)研制人員：梁鑫淼;侯滔;王紀(jì)霞;薛珍珍;單彩龍;王俊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京醫(yī)藥城國(guó)科化物生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研制日：2019.12.20
技術(shù)公布日：2021.06.22
本發(fā)明涉及無(wú)標(biāo)記gpcr細(xì)胞篩選模型的建立方式，具體地說(shuō)是一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
g蛋白偶聯(lián)受體（g--,gpcrs）是七次跨膜受體，其數(shù)目高達(dá)800個(gè)，介導(dǎo)從血糖調(diào)節(jié)到無(wú)數(shù)重要的生理和病理過(guò)程，因而是小分子抗生素開(kāi)發(fā)中最受關(guān)注的抗生素靶向[allen,j.a.,etal.,011,51,117?144.]。目前fda批準(zhǔn)的約40％的抗生素靶標(biāo)為gpcrs，但是這種抗生素靶點(diǎn)的gpcrs只占總gpcrs的20%，還有大量的gpcrs，尤其是孤兒g蛋白偶聯(lián)受體（--,）仍然未得到開(kāi)發(fā)和借助[rask-,m.,etal.,,10,579?590；wold,e.a.,etal.,,62(1),88-127；lu,s.etal.,,62(1),24-45；,s.,,1705,1?21；,a.s.,etal.,,16,829?842；chung,s.,etal.,,153(s1),s339；fang,y.,etal.,,6,295；,w.k.,etal.,&,22,362?369.]。
g蛋白偶聯(lián)受體-88（gpr88），是gpcrs家族的一員，在紋狀體、尾狀核、伏隔核和嗅囊腫中抒發(fā)，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)在紋狀體中的抒發(fā)非常強(qiáng)，與多巴胺d2受體的抒發(fā)相當(dāng)[,k.,etal.,,69,314.]。研究表明，gpr88涉及調(diào)節(jié)各類(lèi)腦部和行為功能，包括認(rèn)知，情緒，運(yùn)動(dòng)控制和基于獎(jiǎng)勵(lì)的學(xué)習(xí)，因而正成為醫(yī)治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（包括精神分裂癥、帕金森氏病、焦慮癥、抑郁癥和成癮癥等精神疾患）的新型抗生素靶標(biāo)，并且目前gpr88的內(nèi)源性官能團(tuán)一直未知[,r.,etal.,,30,397?414；jin,c.y.,etal.,,5(7),576-587；jin,c.y.,etal.,,7(10),1418-1432；ye,n.,etal.,,10(1),190-200]。鑒于gpr88對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的巨大醫(yī)治潛力，建立gpr88受體的細(xì)胞篩選模型，用以發(fā)覺(jué)gpr88受體的內(nèi)源性官能團(tuán)、高活性興奮劑、拮抗劑及通路調(diào)節(jié)劑，對(duì)闡明gpr88的生物學(xué)功能和毒理學(xué)特點(diǎn)，以及推動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患新型靶標(biāo)抗生素的發(fā)展具有重大意義。
目前受體的驍龍量篩選方式主要有傳統(tǒng)的放射性官能團(tuán)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)法、gtpγs結(jié)合實(shí)驗(yàn)法、環(huán)乙酸腺苷（camp）剖析法、鈣流檢查法、報(bào)告基因檢查法、受體的內(nèi)吞檢查法及β-的招募檢查法等[,d.b.,etal.,,265,l421-l429；,c.,etal.,,74,489-508；zhang,r.,etal.,,33,372-384；emkey,r.,etal.,in:,w.p.,etal.(eds.),ing:,；fan,f.,etal.,,5,127-136；,f.,etal.,y2010,28,237-245；,l.m.,etal.,2002,115,455-465.]。但這種方式都有一定的局限性，如傳統(tǒng)的放射性官能團(tuán)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)法須要漂洗和過(guò)濾，實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)及通量低等不足，此技術(shù)也不能分辨受體的興奮劑和拮抗劑；其余的gpcr檢查方式主要針對(duì)某條訊號(hào)通路的激活，對(duì)多條通路的激活難以區(qū)別，須要螢光蛋白標(biāo)記或則額外加入指示劑，操作繁雜，并且指示劑的加入對(duì)細(xì)胞也會(huì)形成一定的損傷，影響篩選結(jié)果的可靠性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，以解決上述背景技術(shù)中提出的問(wèn)題。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，利用于新型無(wú)標(biāo)記細(xì)胞整合毒理學(xué)技術(shù)，提供一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，以聯(lián)發(fā)科量篩選gpr88受體內(nèi)源性官能團(tuán)、激動(dòng)劑、拮抗劑和通路調(diào)節(jié)劑，及gpr88受體密切相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，如精神分裂癥、帕金森氏病、焦慮癥、抑郁癥和成癮癥等精神疾患的抗生素篩選應(yīng)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：
基于無(wú)標(biāo)記細(xì)胞整合毒理學(xué)技術(shù)，借助穩(wěn)定抒發(fā)gpr88的細(xì)胞系-gpr88，利用于已知的興奮劑，構(gòu)建gpr88受體的細(xì)胞篩選模型。按照待測(cè)樣品的dmr訊號(hào)譜與已知興奮劑的dmr特征信號(hào)譜的相像性和特異性，判定待測(cè)樣品的興奮活性、拮抗活性，或則對(duì)下游通路的調(diào)節(jié)影響。
其中，所述的無(wú)標(biāo)記細(xì)胞整合毒理學(xué)技術(shù)為借助共振波導(dǎo)光柵（rwg）生物傳感將抗生素引起的細(xì)胞內(nèi)成份的動(dòng)態(tài)再分布現(xiàn)象轉(zhuǎn)化為整體的、動(dòng)態(tài)的波長(zhǎng)位移響應(yīng)訊號(hào)，此訊號(hào)為波長(zhǎng)變化的響應(yīng)值（pm），通過(guò)epic光學(xué)生物傳感384多孔板實(shí)現(xiàn)。模型的構(gòu)建過(guò)程為：
1)在細(xì)胞兼容的具有光學(xué)生物傳感器功能的384多孔板中接種-gpr88細(xì)胞，接種的細(xì)胞密度為1.0~4.5×104個(gè)/孔，細(xì)胞培養(yǎng)液體積為40μl/孔，接種后細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間為18~24h。
2)將溶化在hbss緩沖鹽中的gpr88受體興奮劑2-pcca以含量為2.4~加入到接種-gpr88細(xì)胞的384多孔板中，測(cè)量其dmr特征信號(hào)譜；
3)向步驟2)中加了gpr88受體興奮劑2-pcca的-gpr88細(xì)胞的384多孔板中繼續(xù)加入具有最高響應(yīng)硬度對(duì)應(yīng)的最低含量（ec100）的2-pcca，測(cè)量其特點(diǎn)dmr訊號(hào)譜；
4)獲得的所有dmr特征信號(hào)譜具有含量-響應(yīng)依賴(lài)關(guān)系且具有靈敏性、飽和性及特異性。
其中，所述待測(cè)樣品具有興奮活性的篩選步驟如下：
1)將溶化在hbss緩沖鹽中的gpr88受體興奮劑2-pcca以含量為2.4~加入到接種-gpr88細(xì)胞的384多孔板中，測(cè)量其dmr特征信號(hào)譜；
2)將待測(cè)樣品以含量為0.01nm~100μm加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，測(cè)量其dmr訊號(hào)譜；
3)關(guān)聯(lián)剖析步驟1）和步驟2）中的dmr訊號(hào)譜，若步驟2）的dmr訊號(hào)譜與1）中的dmr特點(diǎn)譜具有輪廓相像性，則進(jìn)行下一步驟；
4)向步驟2)中加入了待測(cè)樣品的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與步驟1)中相同含量的2-pcca，測(cè)量dmr訊號(hào)譜；若此dmr訊號(hào)比步驟1)中2-pcca的訊號(hào)弱。
5)向步驟1)加入gpr88受體興奮劑2-pcca的接種-gpr88細(xì)胞的384多孔板中，繼續(xù)加入與步驟2)中相同含量的待測(cè)樣品，檢查其dmr訊號(hào)，若此dmr訊號(hào)硬度高于步驟2)中的dmr訊號(hào)硬度，則判定此樣品為gpr88受體的興奮劑。
其中，所述待測(cè)樣品具有拮抗活性的篩選步驟如下：
1)將待測(cè)樣品和2-pcca分別加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，待測(cè)樣品含量為0.01nm~100μm，2-pcca含量為2.4~，檢查dmr訊號(hào)譜；
2)若步驟1）中待測(cè)樣品不造成dmr訊號(hào)譜，向步驟1）中加入了待測(cè)樣品的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與步驟1）中相同含量的2-pcca，檢查dmr訊號(hào)譜；若此dmr訊號(hào)比步驟1）中2-pcca的訊號(hào)弱，可判定待測(cè)樣品是gpr88受體的拮抗劑。
其中，所述待測(cè)樣品對(duì)gpr88通路有調(diào)節(jié)活性的步驟如下：
1)將待測(cè)樣品和2-pcca分別加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，待測(cè)樣品含量為0.01nm~100μm，2-pcca含量為2.4~，檢查dmr訊號(hào)譜；
2)再向步驟1）中加入了待測(cè)樣品的細(xì)胞板中繼續(xù)加入與步驟1）中相同含量的2-pcca，檢查dmr訊號(hào)譜，檢查時(shí)間為1~；若此dmr訊號(hào)比步驟1）中2-pcca的訊號(hào)在上升期、平臺(tái)期和延滯期某一個(gè)階段不同；
3)將gpr88受體興奮劑2-pcca以含量2.4~加入到接種-gpr88細(xì)胞的多孔板中，預(yù)處理1~，加入與步驟1）中相同含量的待測(cè)樣品，檢查其dmr訊號(hào)，若此dmr訊號(hào)譜與步驟1）中的樣品的dmr訊號(hào)譜一致，可判定待測(cè)樣品是gpr88受體下游訊號(hào)通路的調(diào)節(jié)劑。
其中，所述上升期為1~30min、平臺(tái)期為30~60min和延滯期為60~。
筆記本發(fā)明構(gòu)建的一種無(wú)標(biāo)記細(xì)胞膜受體gpr88的細(xì)胞篩選模型，可為對(duì)商品化的小分子庫(kù)、自主制備的天然產(chǎn)物提取物、組分或化合物庫(kù)及物理修飾物進(jìn)列寬通量篩選，獲得gpr88受體的興奮劑、拮抗劑和通路調(diào)節(jié)劑。據(jù)悉，按照靶向與癌癥的相關(guān)性，發(fā)覺(jué)gpr88受體在神經(jīng)系統(tǒng)疾患，如精神分裂癥、帕金森氏病、焦慮癥、抑郁癥和成癮癥等精神疾患中發(fā)揮重要作用，也可舉辦相關(guān)疾患的抗生素篩選。
附圖說(shuō)明
圖1（a）不同含量的2-pcca在-gpr88細(xì)胞上的dmr特征信號(hào)譜；（b）不同含量的2-pcca在-gpr88細(xì)胞上的含量-響應(yīng)依賴(lài)曲線。
圖2（a）不同含量的2-pcca預(yù)處理-gpr88細(xì)胞2h后，固定含量2-pcca的dmr訊號(hào)譜；（b）不同含量的2-pcca預(yù)處理-gpr88細(xì)胞2h后，固定含量2-pcca的dmr訊號(hào)譜對(duì)應(yīng)的含量-響應(yīng)依賴(lài)曲線。
具體施行方法
現(xiàn)結(jié)合實(shí)例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)例僅限于說(shuō)明本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明的限定。
施行例1：gpr88受體興奮劑2-pcca在-gpr88細(xì)胞上的dmr特征信號(hào)譜
人胚腎細(xì)胞-gpr88細(xì)胞來(lái)始于中國(guó)科大學(xué)上海物理化學(xué)研究所，倒置顯微鏡購(gòu)于，2-pcca（款號(hào)：hy-）購(gòu)于公司。細(xì)胞培養(yǎng)板為epic光學(xué)生物傳感器384多孔板，購(gòu)于康寧公司，檢查平臺(tái)為康寧第三代epic?成像儀，檢查的訊號(hào)為細(xì)胞動(dòng)態(tài)質(zhì)量重置（dmr）造成的波長(zhǎng)位移。
將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的-gpr88細(xì)胞，接種于細(xì)胞兼容的384多孔板中，所用培養(yǎng)基為dmem（#.01b,），每孔的接種容積為40μl，每孔接種的細(xì)胞數(shù)量為3.0×104個(gè)，將接種好的細(xì)胞板放在細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)20~24h，至細(xì)胞融合度達(dá)95%左右，進(jìn)行活性檢查。將在多孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)液換成hank's平衡鹽氨水（hbss，含20mm的hepes），每孔加入容積為30μl，加入以后，放置于epic?成像儀上平衡90min；重新掃描2min的基線，將2-pcca加入多孔板中，每孔加入容積為10μl，含量為、、、、、625nm、312.5nm、156nm、78nm、39nm、20nm、10nm、5nm和2.4nm，平行4次，放在epic儀器上實(shí)時(shí)檢測(cè)dmr訊號(hào)，基于細(xì)胞經(jīng)2-pcca作用的內(nèi)dmr最大響應(yīng)值處估算2-pcca的ec50值，結(jié)果見(jiàn)圖1。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明2-pcca激活gpr88受體形成dmr訊號(hào)響應(yīng)，且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)，劑量響應(yīng)曲線呈三相“s”型且都達(dá)到飽和響應(yīng)，最高的dmr響應(yīng)值達(dá)300pm，其ec50值為1.52±0.26μm。
施行例2：-gpr88細(xì)胞的脫敏dmr特征信號(hào)譜
將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的-gpr88細(xì)胞，接種于細(xì)胞兼容的384多孔板中，所用培養(yǎng)基為dmem（#.01b,），每孔的接種容積為40μl，每孔接種的細(xì)胞數(shù)量為3.0×104個(gè)，將接種好的細(xì)胞板放在細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)20~24h，至細(xì)胞融合度達(dá)95%左右，進(jìn)行活性檢查。將在多孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)液換成hank's平衡鹽氨水（hbss，含20mm的hepes），每孔加入容積為30μl，加入以后，放置于epic?成像儀上平衡90min；將不同含量的2-pcca加入多孔板中預(yù)處理-gpr88細(xì)胞，每孔加入容積為10μl，含量為、、、、、625nm、312.5nm、156nm、78nm、39nm、20nm、10nm、5nm和2.4nm，平行4次；重新掃描2min的基線，將固定含量的2-pcca加入多孔板中，每孔加入容積為10μl，含量為，平行4次，放在epic儀器上實(shí)時(shí)檢測(cè)dmr訊號(hào)，基于細(xì)胞經(jīng)2-pcca作用的內(nèi)dmr最大響應(yīng)值處估算ic50值，結(jié)果見(jiàn)圖2。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明2-pcca呈劑量依賴(lài)地脫敏gpr88受體，劑量響應(yīng)曲線呈三相“s”型且都達(dá)到飽和響應(yīng)，其的ic50值為2.61±0.44μm。
本發(fā)明基于無(wú)標(biāo)記細(xì)胞整合毒理學(xué)技術(shù)，構(gòu)建了gpr88無(wú)標(biāo)記篩選模型細(xì)胞膜模型制作，此模型具有不須要螢光標(biāo)記且測(cè)量過(guò)程無(wú)需額外添加指示劑的優(yōu)勢(shì)，高效可靠的篩選商品化的小分子庫(kù)、自主制備的天然產(chǎn)物提取物、組分或化合物庫(kù)及物理修飾物，以獲得gpr88受體的興奮劑、拮抗劑和通路調(diào)節(jié)劑及gpr88受體密切相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，如精神分裂癥、帕金森氏病、焦慮癥和成癮癥等精神疾患的抗生素。
雖然早已示出和描述了本發(fā)明的施行例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對(duì)那些施行例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變形，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)力要求及其等同物限。