作者丨辛雨
R型真菌素是最小的可收縮的納米機(jī)器，有望成為精確的青霉素。
每一種滅菌復(fù)合物都使用一個(gè)套環(huán)來(lái)聯(lián)接一個(gè)中空管，該中空管具有由基板支架以亞穩(wěn)態(tài)加載的可收縮鞘。
這些用于精密醫(yī)學(xué)的無(wú)核苷酸蛋白質(zhì)機(jī)器的微調(diào)，須要對(duì)整個(gè)復(fù)合物和收縮機(jī)制進(jìn)行原子性描述，然而這在T4噬菌體（含DNA）的基板結(jié)構(gòu)中是難以得到的。
4月15日，日本加洲學(xué)院紐約校區(qū)院長(zhǎng)周正洪和JeffF.課題組在《自然》發(fā)表論文，報(bào)告了完整的R2膿菌素在收縮前和收縮后狀態(tài)的原子模型細(xì)胞膜模型制作，每位包含10個(gè)基因產(chǎn)物的11個(gè)奇特原子模型的384個(gè)亞單位。
以可收縮納米管為基礎(chǔ)的機(jī)器廣泛應(yīng)用于真菌領(lǐng)域，其功能是穿透細(xì)胞膜，傳遞有效的蛋白質(zhì)或DNA，或創(chuàng)建離子轉(zhuǎn)移的通道。
收縮型分泌系統(tǒng)（T6SSs）將蛋白質(zhì)分別注入真核細(xì)胞或真菌細(xì)胞中，以推動(dòng)發(fā)病或殺害競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
以銅綠假單胞菌形成的R型膿毒球菌為例的噬菌體尾巴樣真菌素，借助同樣的收縮力通過(guò)耗散其膜電位來(lái)殺害競(jìng)爭(zhēng)病菌。
病毒噬菌體（如P2和T4）就是借助類似的收縮機(jī)制將DNA轉(zhuǎn)移到真菌細(xì)胞中。
這種可收縮的納米機(jī)器借助彈簧加載的鞘管組件穿透目標(biāo)細(xì)胞表面。
這個(gè)過(guò)程伴隨著大量的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，包括由基板觸發(fā)的鞘層收縮，這早已被子粒子高溫電子顯微鏡和細(xì)胞高溫電子層析成像所觀察到。
其實(shí)在噬菌體、膿菌素和T6SS中細(xì)胞膜模型制作，能量的存儲(chǔ)大多相像，但因?yàn)門6SS中存在額外的細(xì)胞膜，其觸發(fā)機(jī)制可能不同。
相比之下，一些其他的傳輸系統(tǒng)，如T3SS和T4SS，不攜帶用于穿透的儲(chǔ)存能量或用于觸發(fā)的基板狀結(jié)構(gòu)。
基板從預(yù)收縮狀態(tài)過(guò)渡到后收縮狀態(tài)
起初報(bào)導(dǎo)的工程T4管-基板復(fù)合物顯示了基板蛋白的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，但缺少鞘層來(lái)告知其怎樣接收收縮訊號(hào)。
近來(lái)，來(lái)自毒力盒和反食性原噬菌體的除蟲收縮毒素傳遞系統(tǒng)的高溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，展示了這些噬菌體尾巴樣收縮系統(tǒng)在自然界的廣泛存在。
R型膿毒素相對(duì)簡(jiǎn)單，便于工程實(shí)現(xiàn)，是研究收縮結(jié)構(gòu)的理想模型系統(tǒng)。
研究人員之前對(duì)R2膿毒素鞘和管在收縮前和收縮后的螺旋重建，闡明了收縮的能量是怎樣通過(guò)形狀和電荷互補(bǔ)來(lái)存儲(chǔ)和釋放的。
但是，因?yàn)樵诨搴蛼戽溕先鄙僭蛹?xì)節(jié)，因而未能了解引起鞘收縮的分子觸發(fā)機(jī)制，也難以了解由此形成的結(jié)構(gòu)是怎么穩(wěn)定出來(lái)以推動(dòng)滅菌的。
在該研究中，研究人員從單粒子高溫電子顯微鏡和x射線晶體學(xué)報(bào)告了膿毒素在收縮前和收縮后的原子模型，推論并測(cè)試了滅菌納米機(jī)器的作用模型。
這種結(jié)構(gòu)的比較表明，膿菌素收縮期間發(fā)生了以下一系列風(fēng)波：尾纖維觸發(fā)了基板三聯(lián)體的側(cè)向分離；分離后引起一系列造成鞘收縮的風(fēng)波；這些收縮將物理能轉(zhuǎn)化為機(jī)械力，促進(jìn)鐵頭管穿過(guò)真菌細(xì)胞表面，殺害病菌。
膿菌素中鞘層的三種構(gòu)型類型
研究人員表示，該模型將目標(biāo)細(xì)胞的特定辨識(shí)與殺傷機(jī)制的通用布署結(jié)合上去，為借助這種結(jié)構(gòu)作為精確抑菌劑提供了至關(guān)重要的信息。
在原子模型的基礎(chǔ)上，研究人員建立了一個(gè)最小的收縮機(jī)，這個(gè)收縮納米機(jī)器包括12個(gè)鞘層，可以呈現(xiàn)R2膿菌素兩種狀態(tài)之間的變型。
值得注意的是，因?yàn)槭湛s鞘的存在，管在動(dòng)力沖程中發(fā)生的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，可能有助于刺突穿透目標(biāo)細(xì)胞表面。
R型膿毒球菌素和相關(guān)的R型真菌素正在作為一類新的抗菌素被開發(fā)。
它們的結(jié)構(gòu)的一個(gè)奇特之處在于，受體結(jié)合蛋白賦于的高度特異性的目標(biāo)辨識(shí)直接與作用機(jī)制相結(jié)合。
這些精細(xì)的特異性使我們能否選擇性地殺滅病支原體，而不會(huì)形成例如菌群失調(diào)等脫靶效應(yīng)的意外后果，也不會(huì)在脫靶的真菌物種或弧菌中選擇可傳播的藥物耐藥性。
工程受體結(jié)合蛋白改變R型膿菌素結(jié)合的特異性早已被證明。
研究人員表示，對(duì)于這些須要從復(fù)雜的真菌生態(tài)系統(tǒng)中精確地消融病衣原體的應(yīng)用，一個(gè)較不敏感的觸發(fā)將會(huì)最小化脫靶效應(yīng)，而且只有在與正確的真菌細(xì)胞緊密結(jié)合時(shí)就會(huì)觸發(fā)殺害機(jī)制。
相反，在完全感染的情況下（如肺炎），單個(gè)病支原體早已生長(zhǎng)到萊州度，一個(gè)更敏感的觸發(fā)將容許更有效地殺害與目標(biāo)的碰撞。
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