藥物耐藥性的廣泛流行嚴重恐嚇公共衛生安全，急需新型策略遏止由于耐藥性造成的現有藥物效力不足的困境。和開發新的藥物抗生素相比細胞膜穩態劑，聯合服藥策略提供了一種兼顧經濟與安全優勢方案來提升現有藥物的醫治療效和降低真菌耐藥性形成【1】。以“最后防線抗生素”黏菌素為例，靶點真菌膜并推動氧化損傷的褪黑素【2】，破壞真菌細胞內金屬穩態來打破對黏菌素的耐藥性的PBT-2【3】和造成質子動力耗散和代謝擾動的富含甘氨酸多糖類化合物【4】等均可以加強黏菌素對靶標病原菌的清理。
日前，來自華北農業學院的劉雅紅團隊在刊物上發表了題為ironto的最新研究成果細胞膜穩態劑，她們從前期篩選下來的黏菌素增效佐劑中發覺，具有兒茶酚型結構的多糖類化合物可以通過攪亂腸球菌科真菌的鐵穩態，進而提高黏菌素的滅菌療效，為臨床診治中黏菌素的增效提供了可靠方案，并明晰了真菌鐵穩態可以作為調控真菌藥物敏感性的重要靶向。
圖片
黏菌素具有快速殺滅耐藥菌的效果，但其體內功效仍然不理想，這表明宿主體內的病支原體可能對常規劑量的黏菌素有不同的反應。因而作者使用模擬寄主內體環境的培養體系進行黏菌素增效佐劑的篩選。其中作者發覺7,8-二甲基花青素，草莓素和木犀草素可以有效提升黏菌素的滅菌能力（圖1）。
圖片
圖1.三種兒茶酚胺修飾的天然多糖可能增效黏菌素對真菌的殺傷
與此同時作者從上述香豆素化合物的構效關系中發覺，多酚化合物的臨位上甲基結構是造成增效黏菌素滅菌療效的關鍵誘因。通過轉錄組學的GO富集結果顯示具有兒茶酚型結構的多糖化合物明顯改變真菌胞內的鐵離子攝入和鐵穩態。后期實驗也否認，通過敲除真菌鐵元素攝入相關的基因tonB和feoB可以明顯消弱具有兒茶酚型結構的多糖化合物與黏菌素的協同作用。
為了進一步研究攪亂鐵穩態怎樣提高黏菌素的滅菌療效，作者從基于RNA-seq剖析的KEGG富集通路中推論協同作用療效可能與二元調控系統有關。其中鐵響應型二元調控系統PmrA/B可能在其中飾演重要角色。后期實驗也否認上述具有兒茶酚型結構的多糖類化合物可以通過將真菌胞內高比列的Fe3+轉化為Fe2+的方式擾動真菌胞內鐵穩態，進而制止PmrB對Fe3+的響應，并降低PmrA的乙酸化水平，從而抑制下游脂寡糖修飾基因的抒發水平。最終造成真菌膜上正電荷修飾降低，使更多的黏菌素可以有效的和真菌細胞膜結合，進而提高黏菌素的滅菌療效（圖2）。
圖片
圖2.兒茶酚胺修飾的天然多糖增效黏菌素效力的機制解析
該研究不但發覺具有兒茶酚型結構的多糖類化合物是黏菌素的潛在增效佐劑，還提出了靶點真菌鐵穩態作為開發新抑菌增效劑方案的創新性策略，為未來開發相應的抗生素組合提供了理論基礎。
華北農業學院嶺南現代農業科學與技術江蘇省實驗室、獸醫大學的劉雅紅院士、孫堅院士、任昊副院長為本文的通信作者，華北農業學院獸醫大學博士生鐘子星為本文的第一作者，-健康研究中心的Barry、LiangChen研究員也參與了該研究。
制版人：十一
參考文獻
1.M.Tyers,G.D.,Drug:atothelifeofinthe21st.NatRev,141-155(2019).
2.Y.Liu,Y.zi,K.Yang,Z.Tong,J.Shi,R.Li,X.Xiao,W.Ren,R.,R.J.,Z.Wang,MCR-inGram-.,10697-10711(2020).
3.D.M.P.De,L.,T.,F.E.Jen,A.-Dass,K.A.,R.,I.M.El-Deeb,B.M.Forde,M.D.Phan,J.A.Lacey,A.Tan,T.-,S.,N.,T.J.Kidd,A.J.Cork,M.J.Bauer,G.M.Cook,M.R.,S.A.,D.L.,A.G.,J.Li,M.A.,M.A.T.,M.P.,C.A.,M.von,M.J.,adrugtotreatGram--.SciMed12,(2020).
4.M.Song,Y.Liu,T.Li,X.Liu,Z.Hao,S.Ding,P.,K.Zhu,J.fú,Plant.AdvSci(Weinh)8,(2021).