鄧伯成 雙平 唐善紅
東部戰(zhàn)區(qū)普通診所消化外科
簡介：為幫助臨床腫瘤科醫(yī)生開闊視野、豐富實踐、培養(yǎng)臨床思維能力，《國際疾病》特邀東部戰(zhàn)區(qū)消化外科普通門診唐善紅院士團隊，共同打造“肝臟疑難病例”欄目。 本欄目匯集了唐善紅院士團隊在多年臨床救治工作中遇到的“經(jīng)典病例”。 同時，還會定期收集發(fā)表在著名學術(shù)期刊上的復雜或罕見的臨床病例，重點關(guān)注各種疾病的診斷和治療。 為廣大同仁提供有價值的臨床參考。
專題回顧
黑熱病（Kala-azar，或稱黑熱病），又稱內(nèi)臟利什曼病（內(nèi)臟利什曼病），是由白蛉叮咬感染杜氏利什曼原蟲引起的一種慢性地方病。 黑熱病在世界各地流行，主要分布在中國、印度東部和中東。 黑熱病的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，主要累及單核巨噬細胞系統(tǒng)。 發(fā)燒、肝脾囊腫和全血細胞減少往往是首發(fā)癥狀，很容易與消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病混淆。 本文主要報道東部戰(zhàn)區(qū)總診所消化外科收治一名不明原因發(fā)熱、肝脾腫大、門脈高壓的黑熱病患者的情況，為該類患者的救治提供參考。
案例介紹
患者，女，57歲，因“皮膚發(fā)黃1個多月，發(fā)熱盜汗1周”于2016年11月1日入院。 發(fā)病前曾在山西阿里藏區(qū)居住數(shù)月，經(jīng)確診有慢性病史、乙型腦炎家族史、近期有中毒接觸史。
患者在院外檢查轉(zhuǎn)氨酶水平：/L、/L； 肝炎五項項目均未發(fā)現(xiàn)異常。 考慮肝損傷，給予口服利尿劑治療（具體情況不明），入院后好轉(zhuǎn)。 2016年11月11日，血常規(guī)檢查未見異常。 12月12日，患者開始發(fā)熱，最高體溫38.5℃，特別是夜間，白天偶有乏力，夜間出現(xiàn)浮腫。 檢查血象提示：白細胞2.0×109，血紅蛋白87g/L，血小板63×109/L。
檢查頭顱造影：①肝臟測量值降低，實質(zhì)回聲增粗，門靜脈增寬； ②肝內(nèi)微回聲囊腫（血管瘤？）、肝膿腫； ③膽囊壁卷曲； ④脾腫大，脾靜脈增寬。 頭顱CT掃描（未見報告單）：①肝臟體積縮小，實質(zhì)密度均勻降低； ②膽囊顯示不準確； ③脾臟體積明顯縮小，左腎及肝體、尾部受壓。
當?shù)卦\所建議患者進行脾切除和放射治療，但患者拒絕并入院。
住院檢測：
患者于2016年12月19日轉(zhuǎn)入東部戰(zhàn)區(qū)綜合門診部消化外科。 住院查體：皮膚、結(jié)膜黃疸嚴重，脾大，肋緣下四橫指，腎區(qū)無叩擊痛，質(zhì)地較硬，無腺瘤及刺痛； 正結(jié)韻，腹痛音4次/分，雙側(cè)上肢無腹瀉。
患者入院后檢查轉(zhuǎn)氨酶：總蛋白62.10g/L，白蛋白25.30g/L，白球蛋白比值0.69，前白蛋白71.00mg/，TBI：7.80μmol/L，AST：55.90IU/L，γ-GT ：60.20IU/L，堿性磷酸酶：184.90IU/L，血沉：55mm/h； CRP：44.43mg/L； IgG30.20g/L，IgM3.21g/L。 血常規(guī)檢查：白細胞1.44×109/L，紅細胞3.63×1012/L，血紅蛋白94g/L，血小板86×109/L。 凝血四項：正常。 病變標志物：正常； 傳染、大便常規(guī)、結(jié)核抗原、自身免疫抗原等9項均正常。
立頭CT示：①肝臟體積縮小，肝右葉鄰近胰腺底部區(qū)，呈方形低密度影。 好轉(zhuǎn)后無明顯強化，很多情況可能是肝腫大所致。 不排除其他人； ② 脾臟腫大，改善后腎臟強化不均勻； ③門靜脈半徑增寬（圖1）。 2016年12月22日進行骨髓穿刺，一周后環(huán)片上易見小體及畸形淋巴細胞增多（圖2）。 肝穿刺血管造影：肝臟組織結(jié)構(gòu)一般正常，肝竇吞噬細胞增多，少數(shù)肝細胞和吞噬細胞內(nèi)可見較多顆粒狀微生物沉積，提示黑熱病或組織胞漿菌病（圖3）。
圖1 增強CT圖像：動脈期（左）、門靜脈期（右）
圖2 骨髓穿刺示：環(huán)片上易見小體及畸形淋巴細胞增多1周
圖3腸穿刺造影：肝臟組織結(jié)構(gòu)總體正常，肝竇內(nèi)吞噬細胞增多，少數(shù)肝細胞和吞噬細胞內(nèi)可見較多顆粒狀微生物沉積物，提示黑熱病或組織胞漿菌病。
治療過程：
該病例發(fā)病前有疫區(qū)旅行史； 驗血顯示三系增多，肝、脾水腫，腎、骨髓穿刺符合黑熱病特征，故診斷為黑熱病。 經(jīng)利尿、輸白蛋白、糾正肝炎及糖二銻銻注射液治療后，未再出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗。 患者無自覺不適，檢查相關(guān)指標明顯好轉(zhuǎn)，入院治療。
隨后，患者仍偶有發(fā)熱，且癥狀惡性，體溫高達37.6℃。 2017年10月16日來院檢查，我院血液檢查：白細胞計數(shù)2.51×109/L，紅細胞計數(shù)3.92×1012/L，血紅蛋白含量103g/L，血小板計數(shù)83× 109/升； 轉(zhuǎn)氨酶：總蛋白94.60g/L，白蛋白32.60g/L，球蛋白62.00g/L，白球蛋白比0.53，前白蛋白141.00mg/L，AST45.50IU/L，堿性乙酸酶195.6IU/L，總胃液酸22.30μmol /L，IgG58.20g/L。 建立相關(guān)檢測，再次進行骨髓活檢和肝活檢，均提示發(fā)現(xiàn)利什曼原蟲小體，黑熱病惡變情況明確。 患者每天給予鏈霉素6ml一次。 在治療過程中，患者出現(xiàn)疼痛和發(fā)燒癥狀。 考慮到盆腔感染的可能，給予注射用阿莫西林鈉抗感染、利尿。
2017年11月2日肝功能檢查顯示：白細胞計數(shù)144×109/L，血紅蛋白含量83g/L，血小板計數(shù)112×109/L，轉(zhuǎn)氨酶：白蛋白27.20g/L，球蛋白5??4.30g/L，白細胞比值0.50，前白蛋白151.30mg/L，AST52.20IU/L，堿性醋酸128.50IU/L，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)入院。
患者入院后，發(fā)燒、盜汗等癥狀再次加重。 他在外部醫(yī)院接受了兩性霉素 B 治療。 初始劑量為0.5g/天，逐漸增加劑量至7g/天。 經(jīng)過21天的治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)細胞膜損傷，入院治療。 他自己在家拿的。 服用胸腺素2個月后，我停藥了。 2023年4月電話隨訪時，患者家屬回憶，經(jīng)過兩性霉素B診治后，患者肝腎逐漸恢復正常，病情未再復發(fā)，提示已康復。
專家點評
利什曼病與錐蟲病、絲蟲病、血吸蟲病、盤尾絲蟲病一樣，是一種容易被忽視的溫帶肢體寄生蟲感染性疾病[2]。 主要分為內(nèi)臟型、皮膚型和淋巴結(jié)型，其中內(nèi)臟型最為常見，皮膚型曾有報道但較為少見，在法國發(fā)病率僅為3%[3]。
目前，黑熱病的診斷主要依據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)、免疫學檢查和病原學檢測（骨髓穿刺和腎穿刺）。 我國黑熱病的診斷標準如下[4]：
①流行病學史：利什曼病流行地區(qū)公民，或有在流行地區(qū)生活、工作史。 ②臨床表現(xiàn)：常年不規(guī)則發(fā)熱，進行性肝水腫，腎臟中度或重度炎癥，白細胞計數(shù)減少，便秘，血小板減少或鼻出血、鰓蓋出血，有時伴有淋巴結(jié)腫大。 ③血清學檢查：rK39抗原陰性，或利什曼原蟲乳膠凝集試驗陰性。 ④病原學檢測：診斷的金標準是骨髓、脾臟或淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)利什曼原蟲，或活檢培養(yǎng)陰性。
利什曼原蟲可以在人體內(nèi)持續(xù)進食，引起腎臟網(wǎng)織紅細胞系統(tǒng)大量炎癥，引起淋巴結(jié)、肝脾囊腫。 四肢增生導致大量漿細胞形成，導致γ球蛋白水平下降，同時器官合成受損，白蛋白減少，白蛋白比例倒置[5]。
該病例的主要癥狀是“皮膚發(fā)黃、發(fā)熱、盜汗”。 既往有拉薩阿里地區(qū)居住史，并伴有反復不明原因發(fā)燒。 檢查發(fā)現(xiàn)脾腫大，四橫指位于肋緣下方； 頭顱CT提示腸道容積減少，門靜脈半徑增寬； 驗血顯示三線下降、白蛋白低、白細胞比值倒掛、CRP下降、阻塞酶下降、肝酶下降等。在排除肝硬化、結(jié)核感染、自身免疫等其他可能原因后，骨髓穿刺和腎穿刺均否認他，并考慮黑熱病的診斷。
由于利什曼原蟲感染具有明顯的臨床異質(zhì)性，我國針對利什曼原蟲最常用的抗生素是藍莓糖二銻鈉，它是五價銻的衍生物，在人體內(nèi)首先還原為三價銻。 為了抑制真菌的活動和繁殖，真菌最終被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除； 然而，銻耐藥或治療無效的病例也時有報道[6]。
早在20世紀，兩性霉素B就被國際推薦作為治療利什曼原蟲的一線抗生素。 鉀離子、核苷酸等重要物質(zhì)的外滲破壞了細胞的正常代謝，從而抑制了細胞的生長。 但存在低鉀血癥、腎功能損害、過敏等多種并發(fā)癥，使得臨床醫(yī)生在使用時更加謹慎細胞膜損傷，而且近年來出現(xiàn)的兩性霉素B脂質(zhì)體的不良反應(yīng)較普通兩性霉素B要少，且其藥代動力學和作用優(yōu)于普通兩性霉素B，但由于價格較高，目前國外報道較少。
美國此前的研究表明，使用兩性霉素B脂質(zhì)體的患者在30天內(nèi)顯示出顯著的治療反應(yīng)，6個月的治療率高達95.7%[7]。 藥品說明書推薦的臨床用法是：初始劑量0.1mg·kg-1·d-1，滴速不超過30滴/分鐘。 若無明顯不良反應(yīng)，第2天-1·d-1應(yīng)減少劑量0.25～0.50 mg·kg，每日增加至維持劑量1～3 mg·kg-1·d- 1.
該患者確診黑熱病時，曾出現(xiàn)反復高燒、肝脾囊腫、門靜脈高壓、肝臟生化指標異常等癥狀。 發(fā)現(xiàn)銻酸鈉耐藥，在外院給予兩性霉素B。 初始劑量為0.5g/天，逐漸增加劑量至7g/天。 經(jīng)過21天的治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)入院； 在家自行服用胸腺肽2個月，然后停藥。 2023年4月的電話隨訪中，患者家屬回憶，經(jīng)過兩性霉素B治療后，患者的肝臟和腎臟逐漸恢復正常，沒有復發(fā)，說明已經(jīng)康復。
20世紀末，我國已基本消滅黑熱病。 近年來，相關(guān)報道越來越少。 目前臨床醫(yī)生對此缺乏一定的認識。 但湖南等地區(qū)仍有散發(fā)病例報告。 臨床上，對不明原因發(fā)熱、肝脾腫大、梗阻酶明顯下降的患者，特別是有疫區(qū)旅行史的患者，應(yīng)及時動員進行肝活檢和骨髓涂片檢查。 加強肝活檢對于提高肝臟疾病的治療效果，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早診治，從而改善患者預后、減少并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。