與時間賽跑，加速創(chuàng)新抗生素的上市進程，其實是P-CAB賽道雄鹿的關(guān)鍵。
文丨慎思
排版丨漸漸
10月9日，北京醫(yī)藥發(fā)布公告，子公司北京信誼與廣東生諾簽署合同，以6.9萬元的交易金額取得新型抑酸劑X842項目原料藥及劑型在中國區(qū)域的獨家委托生產(chǎn)和所有適應(yīng)癥的工業(yè)銷售權(quán)。
X842是一款鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），為全新機制的新一代抑酸抗生素，通過競爭性靶點抑制，同時抑制激活和靜息狀態(tài)質(zhì)子泵，抑酸能力全面優(yōu)于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。考慮到我國質(zhì)子泵抑制劑超百萬元的市場份額，P-CAB有望憑著更好的效果和更長的半衰期，切入抑酸市場，搶劫質(zhì)子泵抑制劑的市場份額，未來市場空間非常寬廣。
01
P-CAB抗生素簡介
質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是一類重要的抑制胃液分泌藥，也是目前抑制胃液分泌作用最強的一類抗生素，臨床上常用于醫(yī)治消化道胃炎、胃食道反流性疾患、消化道流血等。我國已上市的PPI抗生素包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑等。其中，奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑?qū)儆诘谝淮鶳PI抗生素，第一代抗生素生物借助度較低，且因為其在腸道中通過進行代謝，對CYP酶系統(tǒng)有抑制作用，進而影響抗生素的半衰期。雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑?qū)儆诘诙鶳PI抗生素，生物借助度較高，與其他抗生素的互相作用降低，臨床效果更佳。
PPI類抗生素臨床上藥量巨大。按照IQVIA數(shù)據(jù)鉀離子競爭性酸阻滯劑，2020質(zhì)子泵抑制劑在我國境內(nèi)的銷售金額合計127.7萬元。而第二類PPI憑著生物借助度更高、個體差別少、效果好、藥物聯(lián)用限制少等優(yōu)點，正逐漸占據(jù)第一代PPI的市場份額。
雖然PPI在抑酸領(lǐng)域搶占了主導(dǎo)份額，但存在半衰期短、抑酸不足等痛點。有研究表明，半數(shù)以上的胃食道反流病病人接受標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI醫(yī)治4周后，嘔吐完全減輕的比列為50%-72%，反流病癥控制的比列僅為26%-64%。
鑒于此，科學(xué)家將眼神投向了新一代抑酸抗生素——鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）。P-CAB可以通過離子方式直接與K+競爭H+/K+-ATP酶上的結(jié)合位點，并同時抑制靜止和激活狀態(tài)的H+/K+-ATP酶，進而有效抑制胃液分泌。
與PPI不同，P-CAB的優(yōu)勢主要彰顯在：
1.P-CAB為活性抗生素，無須進餐后的酸激活，藥效發(fā)揮不受餐食影響；
2.P-CAB半衰期較長，三天僅需用藥一次，患者不容易忘掉用藥，抗生素依從性提高；
3.P-CAB快速抑酸，首劑全效。研究表明，P-CAB首次給藥基本可達(dá)到酸抑制作用的峰值。在根治胃食道反流病上，較PPI在短期減緩和常年維持方面表現(xiàn)出更大受益；
4.P-CAB不受酶的影響，服藥時無須考慮患者酶基因多態(tài)性的問題。
02
P-CAB競爭格局
憑著首劑全效、強效抑酸且不受進食影響等特性，P-CAB抗生素正逐步嶄露頭角。在《2020年中國胃食道反流病專家共識》中，已推薦P-CAB或PPI作為胃食道反流病的首選抗生素。目前，加拿大武田的富馬酸伏諾拉生片是國外惟一獲準(zhǔn)上市的P-CAB抗生素，并于2020年步入國家乙類社保目錄。新藥方面，四川羅欣制藥的替戈拉生片于2021年6月提交NDA申請，柯菲平醫(yī)藥的柯諾拉贊于9月底提交了NDA申請，揚子江制藥引入的非蘇拉贊目前處于Ⅰ期臨床。
（1）伏諾拉生（沃諾拉贊，）是一款鉀離子競爭性酸阻滯劑，由美國武田藥業(yè)開發(fā)。2015年，伏諾拉生在美國上市，用于醫(yī)治與酸相關(guān)疾患，包括反流性膽管炎、胃胃炎、十二指腸胃炎等。2020年，伏諾拉生全球銷售額達(dá)848億美元（約7.94億港元），環(huán)比下降16.7%。值得一提的是，武田藥業(yè)作為抑酸領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，近些年來旗下拳頭產(chǎn)品蘭索拉唑、泮托拉唑等抗生素銷售額持續(xù)下降，而伏諾拉生作為新一代抑酸抗生素，頂住壓力，逆市下降鉀離子競爭性酸阻滯劑，有望扛起抗酸領(lǐng)域的大旗。
圖：伏諾拉生全球銷售額（億美元）