法國(guó)印第安納波利斯勞德布什退伍軍人事務(wù)醫(yī)療中心心臟病科的 Arjun D. Sinha 和 Rajiv 博士在最近一期的 CJASN 上發(fā)表了一篇綜述，綜述了幾類主要的降血糖抗生素，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。 藥物，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、二氫嘧啶鈣離子通道阻滯劑、噻嗪類解痙藥、袢瀉藥、鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑、直接血管擴(kuò)張劑、中樞作用的α受體激動(dòng)劑）作用機(jī)制和適應(yīng)癥。 我們上去學(xué)習(xí)一下吧。
前言
無論是透析前的慢性心臟病（CKD）患者，還是進(jìn)入透析的終末期肝?。‥SKD）患者，都常伴有高血糖。 作為這一高危人群心血管疾病的主要可改變危險(xiǎn)因素，CKD 患者高血糖的診斷和治療對(duì)于改善心血管結(jié)局非常重要。 而單純非抗生素治療（限鹽飲食、血液透析患者達(dá)到干體重）不足以控制高脂血癥。 在一項(xiàng)針對(duì) CKD 患者的小型隊(duì)列研究中，60% 的患者需要使用三種以上降血糖抗生素治療，這表明耐藥性高血糖在 CKD 人群中很常見。
由于高血糖的抗生素治療在 CKD 的診斷和治療中非常重要，因此本綜述的目的是從以肝臟為中心的角度描述幾種主要降血糖抗生素的毒理學(xué)作用，并評(píng)估其在 CKD 和 ESKD 患者中的作用。 實(shí)際應(yīng)用為臨床提供參考。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEIs) 和血管緊張素 II 受體阻滯劑 (ARB)
ACEI和ARB是治療CKD高血糖的主要抗生素。 通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）減少血鈣的分泌，增加末梢血管的阻力，可以有效降低四肢血糖。 阻斷 Ang II 還會(huì)導(dǎo)致傳出小動(dòng)脈擴(kuò)張和腎小球壓力升高，這是這些抗生素發(fā)揮心臟保護(hù)作用的機(jī)制。 ACE抑制劑和ARB在蛋白尿性CKD的診斷和治療中的使用已被廣泛否認(rèn)。 ACE抑制劑或ARB也廣泛用于治療射血分?jǐn)?shù)增加的肝炎、急性中風(fēng)和其他重要原因。
JNC8建議所有CKD患者均使用ACEI或ARB作為初始用藥或聯(lián)合用藥來治療高血糖，以改善CKD的預(yù)后。 日本腎臟商會(huì)和日本腎臟大學(xué) (AHA/ACC) 最近發(fā)布的高血糖指南同樣建議，對(duì)于 3 期以下 CKD 患者或蛋白尿患者至少 300 mg/d 或點(diǎn)尿 ACR 300 mg /g 應(yīng)用 ACEI 或 ARB。
根據(jù)對(duì)復(fù)員軍人伴或不伴高血糖的糖尿病白癜風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前不建議使用雙倍劑量的ACEI和ARB抗生素（高鉀血癥和AKI增加的不良事件）。 《柳葉刀》中的一項(xiàng)薈萃??分析強(qiáng)調(diào)，雙重 RAS 封鎖可能是有益的，并且需要更多的研究。
阿利吉侖是一種直接腎素抑制劑，也具有降血糖作用，但其作用尚不確定。 小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將阿利吉侖與 ACE 抑制劑或 ARB 聯(lián)合治療糖尿病或腎病患者時(shí)，沒有心血管或心臟益處，但高鉀血癥的副作用較多。 因此，目前嚴(yán)禁直接腎素抑制劑與ACEI或ARB聯(lián)合使用。 在改善臨床終點(diǎn)方面，目前沒有證據(jù)表明阿利吉侖優(yōu)于ACEI或ARB。 對(duì)于對(duì) ACE 抑制劑或 ARB 不敏感的特定患者（高鉀血癥原因除外），直接腎素抑制劑可用作 RAS 阻滯劑的替代品。
一項(xiàng)包含 3 項(xiàng)針對(duì) HD 患者使用 ACE 抑制劑或 ARB 的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，左心室肥厚 (LVH) 顯著減少，并且只有心血管風(fēng)險(xiǎn)降低的趨勢(shì)。
β-受體阻滯劑 (BABA)
β 腎上腺素能受體阻滯劑 (BABA) 阻斷主要在腎臟表達(dá)的 β 1 腎上腺素能受體，導(dǎo)致心律減弱和心肌收縮力增加。 事實(shí)上，四肢血糖升高的確切機(jī)制尚不清楚，四肢血管阻力的降低被認(rèn)為介導(dǎo)了降血糖作用。
有大量證據(jù)支持使用 BABA 對(duì)肺炎和射血分?jǐn)?shù)增加的患者以及急性中風(fēng)后的患者有益。 事實(shí)上，確實(shí)有這樣的好處，但不建議一般人群使用 BABA 作為初始單一治療方案。 此外，一般人群的建議并不適用于 CKD 患者，因?yàn)榻桓猩窠?jīng)過度活躍是 CKD 中高血糖的已知原因。
HDPAL試驗(yàn)將200例伴有高血糖和LVH的維持性血液透析患者隨機(jī)分為阿替洛爾組和賴諾普利組，觀察治療1年后LVH的改善情況。 由于賴諾普利組出現(xiàn)更多肺炎入院事件，該試驗(yàn)提前終止。 兩組抗生素對(duì) LVH 的改善程度相似，阿替洛爾組每月家庭自測(cè)血糖水平較低。 因此，阿替洛爾在增加HD患者血糖水平和心血管事件方面優(yōu)于賴諾普利。 在手冊(cè)中廣泛推薦之前，需要更多的試驗(yàn)來證實(shí) BABA 在增加心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的潛在優(yōu)勢(shì)。
在我們的血液透析中心，BABA 常規(guī)用作治療高血糖的一線抗生素。 特別是，阿替洛爾是有用的，因?yàn)樗梢栽?HD 后每周給藥 3 次（因?yàn)榘⑻媛鍫柋?HD 消除，因此在 HD 后給藥），然后在透析 44 小時(shí)內(nèi)增加動(dòng)態(tài)血糖水平。 然而，由于缺乏明確的研究來指導(dǎo) BABA 在 CKD 中的應(yīng)用，我們不將 BABA 作為 CKD 人群的一線藥物。
BABA 有許多不良反應(yīng)，其中心動(dòng)過緩在 CKD 和 ESKD 患者中最常見。 大多數(shù)BABA通過胰腺代謝消除，阿替洛爾主要通過心臟消除，因此腎功能惡化是心動(dòng)過緩的明顯危險(xiǎn)因素。 但令人驚訝的是，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與服用美托洛爾的患者相比，阿替洛爾增加了死亡率，并且并沒有降低因心動(dòng)過緩或低血糖住院的風(fēng)險(xiǎn)。 。
在我們的臨床實(shí)踐中，我們避免開選擇性α-腎上腺素受體阻滯劑（例如多沙唑嗪）來治療HD患者的高血糖，因?yàn)橥肝龊蟀l(fā)現(xiàn)直立性低血糖的發(fā)生率較高，特別是這些患者已經(jīng)接近干體重，因此導(dǎo)致跌倒和挫傷。
二氫嘧啶鈣通道阻滯劑（DHP-CCB）
鈣通道阻滯劑（CCB）與肌細(xì)胞膜上L型鈣離子的α1亞基結(jié)合，減少鈣離子內(nèi)流，增加細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子含量，最終增加胸肌收縮力。 與非DHP??-CCB（如維拉帕米、地爾硫卓）相比，DHP-CCB對(duì)血管平滑肌細(xì)胞具有特異性，使動(dòng)脈舒張，對(duì)心肌影響較小。 由于非 DHP-CCB 具有許多抗生素相互作用，尤其是與他汀類藥物和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的相互作用，因此盡管它們也會(huì)增加血糖，但在臨床實(shí)踐中并不經(jīng)常使用。 此外，當(dāng)非 DHP-CCB 與 BABA 聯(lián)合使用時(shí)，可誘導(dǎo) AV 阻滯和完全腎阻滯。
DHP-CCB 具有準(zhǔn)確的降血糖功效，但耐受性良好，在許多手冊(cè)中被推薦作為無并發(fā)癥的原發(fā)性高血糖的一線治療抗生素。 目前仍缺乏 DHP-CCB 在 CKD 高血糖患者中應(yīng)用的小型試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 但它與ACEI和ARB在CKD中是很好的聯(lián)合抗生素，是CKD和ESKD患者非常有效的降血糖抗生素。
DHP-CCBs與蛋白質(zhì)高度結(jié)合，主要通過膽囊代謝，因此劑量不受腎功能影響。 這類抗生素的主要副作用是外周腫脹，停藥后會(huì)好轉(zhuǎn)或需要配合瀉藥診治。
我們的經(jīng)驗(yàn)是開出長(zhǎng)效 DHP-CCB（例如氨氯地平或非洛地平）作為透析前 CKD 患者和 HD 患者的二線治療。 我們有時(shí)也會(huì)使用這些抗生素作為有 ACE 抑制劑或 ARB 禁忌癥或腎傳導(dǎo)缺陷患者的一線治療。
噻嗪類清熱劑
噻嗪類藥物是目前臨床使用的最古老的抗糖尿病抗生素，可改善心血管結(jié)局（包括中風(fēng)、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病和死亡）。 在慢性心容量擴(kuò)張（例如 ESKD）的情況下，心輸出量的減少最終會(huì)導(dǎo)致外周阻力下降和高血糖。 噻嗪類抗生素的作用部位是腎單位遠(yuǎn)曲小管上的Na-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過鈉尿增加血糖，從而減少細(xì)胞外液量、靜脈回流和心輸出量。
先前的理論認(rèn)為，在低 GFR 水平下使用噻嗪類清熱劑無效。 說明書建議當(dāng)/1.73m2時(shí)，用回路清熱劑代替噻嗪類清熱劑。 反對(duì)在晚期 CKD 中使用噻嗪類清熱劑的證據(jù)也很薄弱。 JNC8 和 AHA/ACC 對(duì)于在 CKD 中使用噻嗪類清熱劑與循環(huán)清熱劑沒有立場(chǎng)。 KDIGO手冊(cè)認(rèn)為，雖然許多臨床醫(yī)生會(huì)將噻嗪類清熱劑改為循環(huán)清熱劑，但噻嗪類抗生素在較低GFR水平下仍可具有降脂功效。
糖耐量受損和電解質(zhì)無力（包括低鉀血癥、低鈉血癥和高血糖）是噻嗪類瀉藥治療的已知并發(fā)癥，需要經(jīng)常進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。 噻嗪類瀉藥對(duì) ESKD 患者無效，因?yàn)樗鼈儫o效，并且可以通過超濾和透析實(shí)現(xiàn)液體清除。
袢瀉藥
袢瀉藥主要抑制位于髓質(zhì)袢厚升支的腎小管上皮細(xì)胞膜上的Na-K-2Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 環(huán)狀瀉藥的作用相對(duì)較短，這限制了其在慢性高血糖中的廣泛應(yīng)用。 如上所述，當(dāng)/1.73m2時(shí)，建議用袢胃藥替代噻嗪類瀉藥。
與噻嗪類瀉藥一樣，CKD 需要高劑量的袢瀉藥才能達(dá)到根本治療效果。 袢類瀉藥和噻嗪類瀉藥的降血糖和解痙作用是相加的，這對(duì)于晚期 CKD 頑固性容量超負(fù)荷、充血性腎病或終末期腎病非常重要。 與噻嗪類瀉藥一樣，容量不足和電解質(zhì)不足是袢解痙藥的常見并發(fā)癥，因此需要進(jìn)行常規(guī)檢查。
目前缺乏關(guān)于在 ESKD 病例中使用袢瀉藥的系統(tǒng)證據(jù)，并且在臨床實(shí)踐中，當(dāng)患者開始透析時(shí)并不會(huì)停止袢瀉藥以幫助診斷和治療容量超負(fù)荷。 而袢型瀉藥僅用于ESKD患者有明顯殘余腎功能的兒童。 為了最大限度地減少透析患者的藥物過量，我們的做法是在患者開始心臟替代治療時(shí)停止使用瀉藥。
鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑 (MRB)
MRB 完全抑制膽堿酯酶與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，最終減少上皮鈉通道降解，導(dǎo)致鈉重吸收減少，但代價(jià)是鉀排泄減少。 目前可用的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯和依普利酮對(duì)一般肺炎人群均無效，但對(duì)治療難治性高血糖也有效。
在 CKD 背景下，使用螺內(nèi)酯聯(lián)合 ACEI 或 ARB 來減少蛋白尿的研究興趣也在下降。 一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用 MRB 會(huì)使血糖增加 6mmHg，蛋白尿增加 40%。 僵硬的腎臟或心臟終點(diǎn)無法通過薈萃分析進(jìn)行評(píng)估，但一些臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，我們期待精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，以進(jìn)一步闡明 MRB 在 CKD 患者中的應(yīng)用。
螺內(nèi)酯和依普利酮均由腎臟代謝。 依普利農(nóng)的代謝物無活性，而螺內(nèi)酯的許多代謝物有活性并由心臟排泄。 在 CKD 情況下，與 ACEI 和 ARB 聯(lián)合使用時(shí)，高鉀血癥尤其要謹(jǐn)慎。 在臨床實(shí)踐中，我們一般對(duì)長(zhǎng)期使用噻嗪類瀉藥或袢類瀉藥引起的低鉀血癥患者開用MRB。
在ESKD患者中，螺內(nèi)酯可以顯著改善24h動(dòng)態(tài)血糖，兩項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)透析患者使用螺內(nèi)酯可以降低心血管死亡率，而高鉀血癥只是一種罕見的并發(fā)癥疾病。 螺內(nèi)酯的有益作用可能是由于直接的腎臟或血管機(jī)制。 目前仍有幾項(xiàng)后續(xù)研究正在進(jìn)行中，在結(jié)果發(fā)表之前推薦透析患者使用 MRB 還為時(shí)過早。 我們通常給患有 ESKD 的高血糖患者開螺內(nèi)酯，他們很少錯(cuò)過 HD。
直接血管擴(kuò)張劑
口服直接血管擴(kuò)張劑是肼屈嗪和米諾地爾。 肼屈嗪的確切降血糖機(jī)制尚不清楚，它可能會(huì)減少血管平滑肌細(xì)胞中的鈣流入。 米諾地爾經(jīng)腎臟代謝為活性代謝物，可抑制ATP調(diào)節(jié)的鉀離子外流，引起平滑肌松弛。 肼屈嗪和米諾地爾有許多相似之處，即兩者僅引起動(dòng)脈擴(kuò)張，而不影響靜脈擴(kuò)張ⅲ類鉀通道阻滯劑的是，導(dǎo)致反射性心動(dòng)過速和汗潴留伴腹痛，在極端情況下，導(dǎo)致心包腫塊。
這兩種直接血管擴(kuò)張劑均可增加 CKD 或 ESKD 患者的血糖，但由于缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)證明它們?cè)跍p少臨床相關(guān)結(jié)果方面的有效性，因此通常保留用于最后一線治療。 據(jù)報(bào)道ⅲ類鉀通道阻滯劑的是，每天服藥3至4次的負(fù)擔(dān)導(dǎo)致患者依從性較差。 基于此，我們推薦米諾地爾而不是肼屈嗪，因?yàn)樗拈L(zhǎng)效作用，在CKD背景下只需每天服用一次即可提供降血糖作用。
中樞興奮劑
中樞興奮劑可樂定和胍法辛通過刺激大腦中的 α2 受體來減少交感神經(jīng)流出。 這兩種抗生素也經(jīng)常引起頭暈、鎮(zhèn)靜和心動(dòng)過緩，并且突然停藥時(shí)可能導(dǎo)致高血糖反彈。 這兩種抗生素均以 50% 的原形從精液中排出，因此在 CKD 患者中使用時(shí)需要對(duì)副作用保持高度警惕。
事實(shí)上，這類抗生素既可以治療CKD患者的高血糖，也可以治療ESKD患者的高血糖，而且由于其副作用較多，一般用于聯(lián)合診斷和治療其他抗生素聯(lián)合用藥無法控制的高血糖。 為了減少抗生素負(fù)擔(dān)，我們寧愿避免口服可樂定，而使用長(zhǎng)效可樂定貼劑，可以在透析室每周使用一次。 由于可樂定貼劑價(jià)格更高，因此更實(shí)惠的替代品是口服長(zhǎng)效胍法辛，每天睡前服用一次，以盡量減少與劑量相關(guān)的頭痛副作用。
圖1 降糖藥物的種類及作用機(jī)制
抗生素種類
不良反應(yīng)
ACEI類藥物
高鉀血癥、嘔吐
血管緊張素受體阻滯劑
高鉀血癥
二氫吡喃鈣通道阻滯劑
周圍腫脹
噻嗪類瀉藥
容量不足、低鉀血癥、低鈉血癥、糖耐量受損
袢瀉藥
血容量不足、低鉀血癥
β腎上腺素能阻滯劑
心動(dòng)過緩，尤其是阿替洛爾
鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑
高鉀血癥，尤其是與 ACE 抑制劑/ARB 聯(lián)合使用時(shí)
直接血管擴(kuò)張劑
使用米諾地爾引起的末梢腫脹、多毛癥
中樞作用的α受體激動(dòng)劑
頭暈、心動(dòng)過緩，尤其是與 β-腎上腺素能阻滯劑合用時(shí)
表1 降糖抗生素種類及不良反應(yīng)
處方單
CKD 中的應(yīng)用類型
透析中的應(yīng)用類型